Commento all’articolo Aloisio S, Satolli S, Bellini G, Lopriore P. Parkinsonism in complex neurogenetic disorders: lessons from hereditary dementias, adult-onset ataxias and spastic paraplegias. Neurol Sci. 2023 Oct;44(10):3379-3388. doi: 10.1007/s10072-023-07044-9.
https://link.springer.com/article/10.1007/s10072-023-07044-9
Il parkinsonismo è una delle più comuni sindromi neurologiche ed è caratterizzato principalmente da bradicinesia, ovvero una marcata lentezza nei movimenti, accompagnata da tremore a riposo, rigidità muscolare o entrambi. La malattia di Parkinson (PD) e i cosiddetti parkinsonismi atipici rappresentano le più comuni cause di parkinsonismo in soggetti in età adulta.
Tuttavia, il parkinsonismo può essere un sintomo di disturbi neurologici e neurodegenerativi complessi geneticamente determinati, che presentano una vasta gamma di sintomi motori e non motori, rendendo particolarmente complesse sia la diagnosi che la gestione clinica di queste condizioni patologiche. Le malattie neurogenetiche sono definite come “patologie causate da un difetto in uno o più geni, che colpiscono la differenziazione e la funzione del neuroectoderma e dei suoi derivati”. Essi rappresentano un ampio spettro di malattie, la maggior parte delle quali sono rare (prevalenza < 5 casi ogni 100.000 persone nell’Unione europea).
Il parkinsonismo può rappresentare un fenotipo motorio nella complessità di questi disturbi. In una recente revisione narrativa della letteratura, un gruppo di specializzandi in Neurologia afferenti alla SIN giovani, ha proposto una dettagliata panoramica delle principali caratteristiche cliniche del parkinsonismo nell’ambito dello spettro fenotipico di alcune più comuni patologie neurogenetiche dell’età adulta (demenze, atassie e paraparesi spastiche).
Parkinsonismo associato a demenze ereditarie
Parkinsonismo e malattia di Alzheimer (AD): Il parkinsonismo può accompagnare la malattia di Alzheimer, soprattutto quando inizia in giovane età. Nelle forme di AD ad eredità autosomico dominante (ADAD) il 5-10% dei casi può presentare fenotipi motori come parkinsonismo, distonia, atassia cerebellare e paraplegia spastica. L’ADAD è causato da mutazioni nella presenilina 1 (PSEN1), nella presenilina 2 (PSEN2) o nella proteina precursore dell’amiloide (APP). Tra i geni amiloidogenici noti che potenzialmente portano al parkinsonismo, PSEN1 è il più rilevante dal punto di vista epidemiologico. Ad oggi, non sono state identificate caratteristiche parkinsoniane nell’ADAD legato ad APP o PSEN2. Il parkinsonismo nei portatori di mutazioni in PSEN1 è caratterizzato da una diminuzione asimmetrica della captazione del trasportatore di dopamina (DaT) nello striato e ha generalmente una risposta globale favorevole al trattamento con levodopa. Le mutazioni eterozigoti di più frequente riscontro in PSEN1 (p.Phe105Leu, p.Met146Val, p.Glu280Ala, p.Leu286Val, p.Leu392Val) sono responsabili dell’ADAD, con il parkinsonismo che compare principalmente nelle fasi avanzate. Anche se frequentemente osservato nelle fasi tardive, il parkinsonismo all’esordio del disturbo dementigeno si esplicita con un fenotipo prevalentemente assiale ed è associato a specifiche mutazioni di PSEN1 (p.Gly217Asp; p.Val272Ala). In queste forme con predominanti segni assiali come il freezing della marcia, l’aumento della variabilità del passo e l’instabilità posturale, la terapia dopaminergica non è di solito efficace. Mutazioni a carico di PSEN1 possono anche determinare un parkinsonismo “puro” ad esordio precoce, senza fenotipo dementigeno. Sebbene sia dato consolidato in letteratura che il parkinsonismo possa associarsi a mutazioni di PSEN1, il meccanismo patogenetico sottostante non risulta ancora compreso del tutto. Il parkinsonismo potrebbe essere legato a una disfunzione dopaminergica presinaptica o postsinaptica. La disfunzione dopaminergica presinaptica nell’ADAD potrebbe trovare razionale nella deposizione di α-sinucleina o β-amiloide nella substantia nigra. Studi autoptici hanno dimostrato che i pazienti con AD e parkinsonismo presentano un maggior numero di grovigli neurofbrillari nella substantia nigra rispetto a quelli senza parkinsonismo. Viceversa, altri studi hanno suggerito che la disfunzione dopaminergica postsinaptica è responsabile del parkinsonismo nell’AD, con deposizione precoce di amiloide nello striato di pazienti con ADAD.
Parkinsonismo e demenza fronto-temporale (FTD): Il termine FTD comprende diverse forme clinico-patologiche di neurodegenerazione ereditaria. Complessivamente, circa il 40% dei pazienti con FTD ha un’anamnesi familiare positiva per demenza, malattie psichiatriche o sintomi motori (malattia del motoneurone o parkinsonismo) e il 10% di essi presenta un modello di eredità autosomica dominante. Ad oggi, le mutazioni nella proteina tau associata al microtubulo (MAPT), nella progranulina (GRN) e ripetizioni esanucleotidiche (GGGGCC) nel gene C9orf72 sono alla base della maggior parte dei casi di FTD geneticamente determinata (circa il 30%). I pazienti con FTD possono presentare un fenotipo classico di PD oppure un parkinsonismo atipico, spettro della sindrome cortico-basale (CBS), o paralisi sopranucleare progressiva (PSP).
MAPT: I pazienti portatori di mutazioni a carico di MAPT presentano generalmente FTD variante comportamentale e parkinsonismo con un’età di insorgenza prima dei 40 anni. Il parkinsonismo può precedere i sintomi comportamentali/cognitivi della FTD (di solito 10 anni prima) o manifestarsi nel corso della malattia. Ci sono sempre più evidenze riguardo una stringente correlazione genotipo-fenotipo. Alcune varianti, infatti, sono associate a parkinsonismo precoce, scarsamente responsivo alla levodopa e aggressivo (ad esempio p.Asn279Lys, meno comunemente c.915+16C>T), mentre altre con una forma più lieve o ad insorgenza tardiva (p.Ser305Asn). Inoltre, alcune varianti (p.Leu284Arg, p.Asn296del, p.Gly303Val, p.Lys317Met, c.915 T>C e c.853A >C) si associano a caratteristiche e fenomenologie atipiche, PSP-like (rigidità assiale e paralisi sopranucleare) o, più raramente, CBS-like.
GRN: Rispetto a MAPT, la variabilità clinica complessiva è più ampia nella FTD legata alla GRN con correlazioni genotipo-fenotipo più deboli. Il parkinsonismo, solitamente di tipo rigido-acinetico, è comune come manifestazione aggiuntiva alla FTD (25-40%), ma è raro come caratteristica di presentazione. Soprattutto nei soggetti portatori di una delezione di 4 bp nell’esone 7 (p.Leu271LeufsX10) è stata osservata una maggiore incidenza di un’atrofia asimmetrica parieto-occipitale responsabile di un fenotipo CBS con aprassia, distonia asimmetrica e disfunzione visuospaziale (anche nella fase iniziale). Lo spettro PSP è una manifestazione più rara.
C9ORF72: il parkinsonismo è riportato in circa il 30-35% dei pazienti con espansione di C9orf72, di solito associato a FTD variante comportamentale, FTD-malattia del motoneurone o più raramente a SLA pura. Oltre alla sindrome acinetico-rigida simmetrica più comune, il parkinsonismo può presentarsi come sindrome asimmetrica con o senza tremore posturale o a riposo, atassia della marcia e disturbi autonomici, che imitano l’atrofia multisistemica (MSA). Raramente sono stati descritti casi che presentavano fenotipi CBS o PSP. La lunghezza delle ripetizioni esanucleotidiche in C9orf72 non influenza la severità clinica della FTD (o il parkinsonismo atipico).
Parkinsonismo associato ad atassie ereditarie ad esordio adulto
Le atassie ereditarie sono un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disturbi caratterizzati da un’incoordinazione lentamente progressiva dell’andatura, spesso associata ad una scarsa coordinazione appendicolare, del linguaggio e degli occhi. Il numero di loci genetici associati alle atassie ereditarie è in rapida ascesa. L’ereditarietà può essere autosomica dominante, autosomica recessiva, legata al cromosoma X o matrilineare se parte di una sindrome genetica legata al DNA mitocondriale. Nell’ambito delle atassie ereditarie, il parkinsonismo può essere parte integrante dello spettro clinico o addirittura essere l’unica manifestazione fenomenologica.
Atassie spino-cerebellari (SCAs): Le SCAs sono un gruppo di disturbi neurodegenerativi piuttosto eterogeneo, a trasmissione autosomico dominante, che colpisce principalmente il cervelletto. Il parkinsonismo è il disturbo del movimento più frequente nelle SCAs sia all’esordio che nel corso della malattia. Il fenotipo rigido- acinetico tende a essere più frequente rispetto a quello tremorigeno. Il coinvolgimento simmetrico o asimmetrico, l’esordio tardivo, la progressione lenta e la buona risposta al trattamento dopaminergico nella metà dei casi possono condurre ad una misdiagnosi con il PD. È interessante notare che il fenotipo motorio può rimanere puramente extrapiramidale, con manifestazioni cerebellari che compaiono solo in una fase molto avanzata. Il parkinsonismo rappresenta una tipica manifestazione della SCA2, SCA3 e SCA17, anche se è stato descritto in quasi tutti i sottotipi di SCA. La SCA2, causata da un’espansione CAG nel gene ATXN2, generalmente si presenta come atassia cerebellare lentamente progressiva variabilmente associata a neuropatia periferica, distonia, mioclono, disfunzione autonomica e saccadi orizzontali rallentate. La SCA3, è causata da un’espansione CAG nel gene ATXN3 ed è la SCA più comune al mondo, è la più comunemente associata a caratteristiche extrapiramidali e a parkinsonismo responsivo alla levodopa. Nei pazienti SCA3 la sindrome cerebellare è variabilmente accompagnata da segni piramidali, neuropatia periferica, oftalmoplegia e distonia. LA SCA17, causata da un’espansione CAG/CAA nel gene TBP, può esprimere manifestazioni neurologiche pleiotropiche, che includono atassia cerebellare, deterioramento cognitivo, sintomi psichiatrici e diversi disturbi del movimento (corea, distonia e parkinsonismo acinetico-rigido, spesso presente all’esordio).
Sindrome dell’X fragile con tremore-atassia (FXTAS): FXTAS è un disturbo neurodegenerativo ad esordio tardivo, associato alla premutazione (ovvero la presenza di 50-200 ripetizioni CGG) del gene X fragile per il ritardo mentale (FMR1). La penetranza della FXTAS nei portatori maschi di età superiore ai 50 anni è di circa il 40%, mentre le portatrici femmine tendono ad avere un fenotipo più lieve con disfunzioni ovariche e sintomi psichiatrici. Il fenotipo tipico consiste nella combinazione di tremore intenzionale e atassia; il parkinsonismo è riportato fino al 60% dei pazienti, e rigidità e bradicinesia sono i sintomi parkinsoniani più diffusi. A supporto della diagnosi tipico è il pattern di risonanza magnetica, che mostra aumentata intensità di segnale nei peduncoli cerebellari medi e nello splenio del corpo calloso nelle immagini pesate in T2/FLAIR.
Atassie POLG-correlate: La disfunzione mitocondriale è stata implicata nella patogenesi del PD idiopatico e monogenico; pertanto, non deve sorprendere che mutazioni di geni (mitocondriali o nucleari) che codificano per proteine mitocondriali come la polimerasi gamma del DNA mitocondriale (POLG) possano causare una sindrome parkinsoniana. Le mutazioni di POLG causano un ampio spettro di fenotipi che si sovrappongono, tra cui atassia, convulsioni, miopatia, oftalmoplegia esterna progressiva e diversi disturbi del movimento. Il parkinsonismo nell’ambito dei disturbi POLG-relati deve essere sospettato laddove associato a segni e sintomi tipici delle malattie mitocondriali (“red flags”), come la bassa statura, ipoacusia neurosensoriale, ptosi, oftalmoplegia, neuropatia assonale, diabete mellito, cardiomiopatia ipertrofica, acidosi reno-tubulare, cefalea di tipo emicranico. In questi casi una buona risposta al trattamento dopaminergico è stata documentata.
Parkinsonismo associato a paraparesi spastiche ereditarie
Le paraparesi spastiche ereditarie (HSPs) comprendono un gruppo eterogeneo di disturbi neurodegenerativi, a diversa modalità di trasmissione, la cui insorgenza può verificarsi dalla prima infanzia ai 70 anni. Un numero crescente di evidenze suggerisce che i soggetti con HSPs possono presentare sintomi ascrivibili ad un vero e proprio parkinsonismo. Nonostante l’entità nosologica SPG4 rappresenti la forma a maggior impatto epidemiologico, studi recenti hanno rimarcato il ruolo del parkinsonismo come uno dei sintomi/segni da indagare, soprattutto in altre due forme, SPG7 e SPG11.
SPG7 è una HSP autosomica recessiva caratterizzata principalmente dall’atassia (che può essere riscontrata in fino al 57% dei pazienti), da una progressiva debolezza bilaterale degli arti inferiori e spasticità. Altri sintomi comuni possono includere disartria spastica, disfagia, nistagmo, strabismo, ptosi, dischi ottici pallidi e disturbi sfinterici. In uno studio che ha valutato il parkinsonismo in 33 pazienti con mutazioni patogene di SPG7, De La Casa-Fages e colleghi nel 2019 hanno riscontrato ben 7 pazienti con segni parkinsoniani, con la bradicinesia che è stata la più frequentemente osservata, talora rappresentando anche l’esordio clinico; un paziente presentava parkinsonismo complicato da sindrome di Pisa, e tutti e tre i pazienti trattati con levodopa hanno risposto positivamente al trattamento.
Anche SPG11 presenta una modalità di trasmissione autosomica recessiva e può indurre parkinsonismo, in associazione alla paraparesi spastica mista o meno ad atassia. Tipicamente, i pazienti con parkinsonismo SPG11-correlato presentano una progressione della malattia più grave ed un esordio più precoce rispetto a quelli senza parkinsonismo. Inoltre, i disturbi cognitivi e i sintomi psichiatrici, depressione e ansia, possono essere più diffusi negli individui con SPG11 e parkinsonismo. Evidenze in letteratura provano una buona risposta alla levodopa, fino al 60% dei casi, nelle forme SPG11 associate a parkinsonismo.
In conclusione, il parkinsonismo rappresenta una delle sindromi neurologiche più frequenti anche nell’ambito delle patologie neurogenetiche ereditarie complesse e determina spesso un ulteriore livello di complessità alla presentazione clinica di queste malattie rare. Il parkinsonismo può rappresentare parte fondamentale del fenotipo della malattia o presentarsi come una manifestazione secondaria dello spettro della patologia, precedendo o accompagnando i sintomi principali.
Alcuni punti sono da attenzionare:
1) dopo l’insorgenza di un fenotipo non-parkinsoniano con una diagnosi molecolare specifica o un alto sospetto di malattia neurogenetica, particolare attenzione dovrebbe essere prestata alla ricerca della comparsa o presenza subclinica di eventuali segni indicativi di un possibile parkinsonismo (bradicinesia, di solito rigidità simmetrica, raramente tremore).
2) Nel caso di FTD, gli elementi di CBS (come bradicinesia-rigidità e distonia asimmetriche) o di PSP (rallentamento delle saccadi, limitazioni nello sguardo verso l’alto, rigidità, instabilità posturale) dovrebbero essere controllati.
3) Il parkinsonismo dovrebbe essere studiato con attenzione, soprattutto perché in alcuni disordini o genotipi specifici (es. SCAs, patologie POLG-correlate, alcune mutazioni PSEN1, SPG7) una buona risposta alla levodopa è stata documentata.
4) Per alcune mutazioni specifiche in geni legati ad altri fenotipi (ad es. demenze ereditarie, SCAs, patologie POLG-correlate, SPG7) il parkinsonismo può anche rappresentare la manifestazione clinica d’esordio, rendendo difficile la diagnosi molecolare. In questi casi, si dovrebbe prestare maggiore attenzione alla presenza di segni/sintomi subclinici o successivi (come atassia cerebellare, segni piramidali, oftalmoplegia esterna progressiva). Questi elementi, aggiunti ad una progressione lenta dei sintomi extrapiramidali, potrebbero offrire uno spunto per mettere in discussione la diagnosi di PD.
Sebbene i meccanismi che collegano il parkinsonismo a questi complessi disturbi neurogenetici non siano completamente compresi, i pazienti necessitano di approcci di gestione completi e personalizzati.
Ulteriori ricerche sono necessarie per approfondire la nostra comprensione del parkinsonismo correlato a complessi disturbi neurogenetici e sviluppare interventi mirati per migliorare la qualità della vita delle persone affette.
Simone Aloisio
AOU Luigi Vanvitelli
Aloisiosimone10@gmail.com
Piervito Lopriore
AOU Pisana e Università di Pisa
piervito.lopriore@gmail.com
