Il Grandangolo, quest’anno giunto alla sua terza edizione, si propone di riassumere lo stato dell’arte in neurologia integrato con le principali novità prodotte nel corso del 2018, oltre a presentare uno spazio dedicato alla discussione interattiva di casi clinici. Durante i due giorni del congresso, tenutosi nella splendida cornice di Genova, gli argomenti trattati sono stati divisi per macroarea.
- Malattie cerebrovascolari
Sono recentemente usciti i risultati di quattro importanti studi: lo studio “Wake-up stroke” ha dimostrato che negli ictus al risveglio, se presente un mismatch FLAIR/DWI alle immagini di risonanza magnetica, la terapia convenzionale con fibrinolitico è efficace (73% dei pazienti con mRS tra 0 e 2 a 90 giorni); gli studi DAWN e DEFUSE3 hanno evidenziato come il trattamento endovascolare mantenga un profilo di efficacia e sicurezza fino a 16-24 ore dall’ultima volta che il paziente è stato visto in buona salute (rispettivamente il 49% ed il 45% dei pazienti con mRS tra 0 e 2 a 90 giorni rispetto ad un 13% e 17% dei controlli). Infine lo studio EXTEND-TNK ha concluso che il tenecteplase produca circa il doppio delle ricanalizzazioni arteriose rispetto all’alteplase (22% vs 10%) e che determini un migliore outcome (63% vs 50% dei pazienti a 90 giorni con mRS tra 0 e 2).
Per quanto riguarda la direzione degli studi attualmente in corso, stanno rivestendo sempre più importanza gli studi perfusionali di TC e la valutazione dei circoli collaterali per procedere sempre di più verso una terapia disegnata sul paziente.
- Disturbi neuropsichiatrici
Nella malattia di Parkinson la depressione è un comune sintomo pre-motorio (con una prevalenza tra il 50% ed il 70%) la cui caratteristica più frequente è l’anedonia (mancanza di piacere). Altrettanto rilevanti sono le psicosi (tra cui molto frequenti le allucinazioni visive) i cui fattori di rischio sono rappresentati da età, durata di malattia, depressione, freezing of gait e deterioramento cognitivo. Nell’approccio terapeutico di questo sintomo va sicuramente cercata l’eziologia che può essere dovuta a malattie infettive, interventi chirurgici, colpo di calore, disidratazione o farmaci; in quest’ultimo caso risulta necessario sospendere prima, in ordine, gli inibitori delle MAO-B, i dopamino-agonisti, l’amantadina ed i farmaci anticolinergici e successivamente introdurre antipsicotici come la clozapina o la quietapina.
Nel campo delle demenze, alcune forme genetiche di malattia hanno una presentazione peculiare: nella malattia di Alzheimer le mutazioni di PSEN 1 sono associate con cambiamenti comportamentali ed allucinazioni uditive mentre le mutazioni di PSEN 2 con allucinazioni visive e deliri. Invece nella demenza fronto-temporale le mutazioni di MAPT sono associate con il fenotipo comportamentale della malattia e con la paralisi sovranucleare progressiva, le mutazioni di PRG con l’afasia primaria progressiva e la sindrome cortico-basale e le mutazioni di C9ORF72 con la variante comportamentale e la sclerosi laterale amiotrofica; in quest’ultimo caso sono inoltre frequenti i deliri.
Nell’approccio dei disturbi comportamentali risulta importante l’età di esordio: se maggiore di 40 anni o con caratteristiche dubbie risulta necessario effettuare un’estesa batteria neuropsicologica che coinvolga anche le funzioni frontali. Se quest’ultima risultasse alterata, bisognerà procedere all’esecuzione di neuroimmagini avanzate (RM o FDG-PET); inoltre, se presente familiarità o se con età d’esordio inferiore a 60 anni sarà necessaria anche un’indagine genetica.
- Sclerosi Multipla
Negli ultimi criteri MAGNIMS (2016) le lesioni demielinizzanti encefaliche possono avere sede periventricolare, infratentoriale, callosale, juxtacorticale ed intracorticale (quest’ultima sede è stata aggiunta rispetto ai precedenti criteri); morfologia irregolare, ovoidale, a fiamma o a dita di Dawson, distribuzione assimetrica e captazione variabile di mdc (piena od a cercine). Tuttavia sono in corso numerose ricerche riguardanti ulteriori segni radiologici: fra queste il segno della vena centrale che secondo recente studio di Maggi et al ha un’accuratezza diagnostica prossima al 100% nel distinguere la sclerosi multipla da altre malattie infiammatorie del sistema nervoso centrale e l’utilizzo di sequenze di suscettibilità magnetica (SWI) per indentificare le aree di infiammazione (Calabrese et al 2017)
Tra i nuovi farmaci in via di sviluppo l’opicinumab si contraddistingue per la peculiare modalità d’azione (è un anticorpo monoclonale attivo sulla proteina Lingo-1 importante nel pathway della mielinizzazione e rigenerazione assonale). Dopo il fallimento dello studio di fase II SYNERGY (che aveva tuttavia identificato una popolazione target potenzialmente responsiva al farmaco) è stato avviato circa un anno fa lo studio di fase II AFFINITY che valuterà l’Overall Response Score in paziente trattati con opicinumab come terapia aggiuntiva ai farmaci modificanti la malattia.
Infine numerosi studi sono stati condotti sulla patogenesi della malattia: si sono evidenziati follicoli di linfociti B a livello meningeo in tutti i sottotipi di malattia e con i nuovi traccianti PET (ad esempio DPA-714) è stato possibile identificare la presenza di microglia attivata anche intorno ad alcune lesioni non captanti gadolinio alla risonanza magnetica (fattore prognostico negativo).
- Epilessia
L’epilessia farmaco-resistente rappresenta circa un 20% dei pazienti epilettici. Come primo approccio risulta necessario distinguere la vera farmaco-resistenza dalle pseudoresistenze (diagnosi sbagliata, farmaco sbagliato, dose sbagliata, scarsa compliance del paziente). La prima può essere causata da polimorfismi dei trasportatori MDR o dei citocromi epatici (metabolizzatori lenti vs veloci). Per quanto riguarda gli effetti collaterali, alcuni specifici polimorfismi dell’HLA sono associati alla comparsa della sindrome di Stevens-Johnson che insorge dopo somministrazione di lamotrigina, carbamazepina o fenitoina.
Pertanto nei casi di epilessia farmacoresistente è necessaria considerare l’alternativa chirurgica anche in presenza di elementi epilettiformi bilaterali all’EEG (il focus può essere unilaterale), risonanza magnetica negativa (esistono altre tecniche più sensibili per l’identificazione della sede lesionale) e lesioni multiple o diffuse (la partenza dell’attività elettrica può essere confinata solo ad una parte della lesione). Nello studio della sede epilettogena stanno assumendo sempre maggiore importanza nuove metodiche quali l’high-density EEG (che ha una sensibilità diagnostica sovrapponibile ad un EEG stereotassico) e le sequenze di risonanza SUrface-PRojected FLuid-Attenuation-Inversion-Recovery (SUPR-FLAIR) che permettono di identificare anche una minima alterazione di segnale a livello della corteccia. Inoltre l’introduzione della termoablazione (laser interstitial thermal therapy – LITT) guidata dalle immagini di risonanza magnetica ha permesso l’esecuzione di una chirurgia di precisione, mininvasiva con una percentuale di pazienti intorno al 60% liberi da crisi.
- Demenze
La demenza a corpi diffusi di Lewy (LBD) rappresenta la seconda demenza degenerativa in termine di prevalenza. Tanto più i patognomonici accumuli di alfa sinucleina sono presenti a livello corticali tanto più la patologia risulta facile da riconoscere a livello clinico; mentre di effetto opposto è la presenza di copatologia alzheimeriana. Tra i criteri core della malattia (aggiornati nel 2015) spicca il disturbo comportamentale del sonno REM (RBD) che rappresenta uno dei segni più specifici e precoci. Sta acquisendo inoltre particolare importanza la valutazione tramite FDG-PET anche nelle forme prodromiche: la presenza di ipometabolismo occipitale permette di distinguere la malattia di Parkinson (PD) dalla LBD mentre il “cingulate island sign” tra LBD ed AD. A livello terapeutico, invece, è doveroso ricordare come la risposta alla terapia alla L-DOPA sia molto meno soddisfacente rispetto alla PD anche a causa dei frequenti effetti collaterali (tra cui le allucinazioni e le psicosi).
La demenza fronto-temporale (FTD) ha un importante contributo genetico (per circa il 40%). Tra i polimorfismi individuati risulta interessante l’azione esercitata dal gene dell’atassina 2: in presenza di una ripetizione normale dei poliQ (22-23) è possibile una mislocalizzazione di aggregati di TDP-43 a livello corticale determinando il fenotipo di malattia. Inoltre il polimorfismo in omozigosi dell’ApoE4 aumenta il rischio di malattia di circa 3 volte (molto minore rispetto al rischio di essere affetto da AD).
- Cefalee
La cefalea cronica si definisce come una cefalea presente almeno 15 giorni al mese per almeno 3 mesi consecutivi ed ha una prevalenza del 3-4% nella popolazione generale. È più frequentemente dovuta ad emicrania cronica, cefalea di tipo tensivo cronica e cefalea da abuso di farmaci. Nei pazienti refrattari ai trattamenti routine andrebbe sempre considerata l’esecuzione di angio-RM cerebrale e e la diagnosi di ipertensione endocranica idiopatica senza papilledema. Quest’ultima rappresenta un’entità rara caratterizzata da paralisi del VI nervo cranico, elevata pressione di apertura alla puntura lombare e stenosi del seno trasverso. L’effetto della sottrazione liquorale, anche in un recente studio di Favoni et al (2018), risulta dubbio.
Gli anticorpi anti-CGRP e CGRP-R (eptinezumab, erenumab, fremanezumab, galcanezumab) sono stati approvati nel corso di quest’anno e rappresentano il primo farmaco di profilassi specifico per la patogenesi dell’emicrania. Sono caratterizzati da una rapida azione e grande efficacia senza effetti collaterali di rilievo. Il target per questi farmaci è rappresentato da quella coorte di paziente con più di due fallimenti terapeutici con medio-alta frequenza di malattia o pesanti comorbidità. Non esistono tuttora studi sulla durata della profilassi che normalmente viene effettuata per almeno 6 mesi. È possibile un effetto rebound al termine della terapia.
Andrea Plutino, Ancona
