Secondo i dati del Global Burden of Disease del 2019, l’emicrania è la seconda patologia al mondo per disabilità.
Al fine di ridurre tale disabilità percepita dai pazienti durante e tra gli attacchi, abbiamo a disposizione due diverse strategie terapeutiche che sottendono categorie completamente opposte di farmaci: la terapia per l’attacco acuto, definita anche terapia sintomatica, e la terapia di profilassi (o terapia preventiva). Entrambe mirano a migliorare la qualità di vita del paziente seppur con un obiettivo diverso.
Da un lato la terapia sintomatica viene assunta dal paziente al bisogno e ha come obiettivo principale quello di ridurre (pain-relief) o abolire completamente (pain- free) il dolore percepito durante l’attacco nel più breve tempo possibile. Definiamo un farmaco sintomatico come soddisfacente quando assicura tutto ciò in meno di 2 ore dalla sua assunzione. Dall’altro lato la terapia di profilassi viene assunta nella maggior parte dei casi quotidianamente, indipendentemente dalla presenza dell’attacco, e ha come primo obiettivo quello di ridurre i giorni mensili di emicrania e l’intensità degli attacchi, con il fine ultimo di migliorare la qualità di vita del paziente. Definiamo invece un farmaco di profilassi come efficace se riduce di almeno il 50% la frequenza mensile degli attacchi di emicrania.
Tuttavia, nonostante l’enorme impatto sociale che tale patologia rivesta, è stata per lungo tempo orfana di terapie di profilassi malattia-specifiche. Infatti, per diversi decenni, abbiamo utilizzato terapie di profilassi prese in prestito da altre patologie neurologiche e non neurologiche. Seppur tali terapie si siano dimostrate efficaci nel ridurre la frequenza e l’intensità degli attacchi di emicrania, essendo terapie “ad ampio spettro” e non malattia-specifiche, l’efficacia è spesso accompagnata dalla presenza di effetti collaterali che limitano la compliance del paziente.
Finalmente, dopo più di 40 anni di ricerca, si è aperta l’era dei farmaci anti-CGRP, ovvero una serie di farmaci sviluppati appositamente per agire sui meccanismi alla base della fisiopatologia dell’emicrania, con azione diretta contro il calcitonin gene-related peptide (CGRP). Tale peptide ha un ruolo preponderante nella vasodilatazione e agiscenell’innescare il dolore emicranico.
I primi modelli animali che lo vedono coinvolto durante l’attivazione trigemino vascolare risalgono alla fine degli anni ‘80, ed il suo ruolo centrale nella fisiopatologia dell’emicrania è stato evidenziato negli anni successivi con la dimostrazione dell’aumento della sua concentrazione ematica durante gli attacchi spontanei, nonché dalla sua capacità di indurre un attacco se infuso in pazienti emicranici al di fuori di un attacco.
Sulla base di ciò, dal 2020 in avanti sono disponibili quattro anticorpi monoclonali a somministrazione sottocutanea diretti contro la molecola (fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) o il recettore del CGRP (erenumab). Tali molecole possiedono una lunga emivita che ne consente nella maggior parte dei casi una somministrazione mensile.
Inoltre, recentemente, il nostro armamentario terapeutico malattia-specifico si è arricchito dall’approdo sul mercato dei gepanti, ovvero small molecules (non più anticorpi monoclonali) a somministrazione orale. I gepanti attualmente disponibili in Italia sono rimegepant e atogepant, entrambi con effetto antagonista sul recettore del CGRP.
In particolare, rimegepant è il primo farmaco approvato (FDA 2020) con doppia indicazione, ovvero può essere utilizzato sia come sintomatico se assunto al bisogno durante gli attacchi, che come profilassi dell’emicrania se assunto continuativamente a giorni alterni. Il dosaggio disponibile è quello di 75 mg in compresse orodispersibili, che ne rappresenta anche la dose giornaliera massima.
La sua efficacia e sicurezza nel trattamento dell’attacco acuto è stata dimostrata in due studi di fase 3 (NCT03461757, NCT03237845), con raggiungimento del pain-free a 2h nel 35% dei pazienti contro il 27- 25,2% del braccio placebo. Per il trattamento di profilassi, la sua efficacia e sicurezza è stata dimostrata in uno studio di fase 2/3 (NCT03732638), che ha evidenziato come l’assunzione di rimegepant 75 mg assunto a giorni alterni per 12 settimane portasse ad una riduzione significativa degli attacchi mensili di emicrania in confronto al placebo.
Atogepant invece, approvato dalla FDA nel 2021, ha attualmente unica indicazione per la terapia di profilassi dell’emicrania, seppur sono in corso trial clinici per valutare la doppia indicazione proprio come rimegepant. Il dosaggio raccomandato di atogepant è 60 mg, assunto oralmente una volta al giorno, con o senza cibo, con eventuale adeguamento della dose (dosaggio da 10 mg) da riservare ad ristretta popolazione di pazienti (quelli in terapia con forti inibitori del CYP3A4 o OATP o con malattia renale allo stadio terminale CLcr < 15 mL/min).
La sua efficacia nel trattamento dell’emicrania episodica è stata valutata nel trial randomizzato ADVANCE, mentre lo studio PROGRESS ne ha valutato l’efficacia per l’emicrania cronica. In entrambi gli studi Atogepant ha dimostrato una riduzione, significativa rispetto al gruppo placebo di controllo, del numero medio di giorni di emicrania al mese durante le 12 settimane di trattamento. E per finire, a differenza delle “vecchie” terapie di profilassi, essendo malattia-specifiche, queste molecole sono gravate da un numero molto basso di effetti collaterali che ne aumenta vertiginosamente la compliance e la soddisfazione del paziente.
Si è passati dunque da opzioni terapeutiche di profilassi orali non specifiche per l’emicrania, ad armi terapeutiche altamente efficaci realizzate ad-hoc per la prevenzione di questa patologia somministrabili sottocute o per via infusiva, per arrivare adesso alle prime terapie di profilassi orale anti-CGRP.
Benvenuti nella nuova era delle target- therapy dell’emicrania.
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Danilo Antonio Montisano
Istituto Neurologico “Carlo Besta” | Fondazione IRCCS
danilo.montisano@istituto-besta.it
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Gabriele Sebastianelli
Sapienza Università di Roma
gabriele.sebastianelli@uniroma1.it
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