BRAIN HEALTH: NUOVI CONCETTI E PROPOSTE PER LA PREVENZIONE DELLE DEMENZE – Parte 2

Nel precedente articolo avevamo introdotto il concetto di Brain Health e delineato la nuova proposta dei Brain Health Services per le demenze (dBHS). In questa seconda parte discuteremo più nel dettaglio gli sforzi profusi in questo campo specifico, commentando i punti salienti della conferenza sul tema che si è svolta a febbraio 2024 a Ginevra, organizzata dal prof. Frisoni. Tutti gli interventi che riportiamo, tra cui quello sulla nostra esperienza pilota italiana, sono disponibili su un canale YouTube dedicato.  

In apertura, il prof. Scheltens (Professore Emerito all’Amsterdam University Medical Center) ha riassunto le conquiste e i fallimenti della ricerca sui farmaci contro la malattia di Alzheimer, mostrando come la riduzione sottosoglia dei depositi cerebrali di amiloide comporti effetti clinicamente apprezzabili, sebbene dalla rilevanza dibattuta. Ciò ha un’importanza rilevante anche per i dBHS, poiché la presenza di amiloidopatia è il maggior fattore di rischio per demenza¹. A seguire, il prof. Bassetti (Past President dell’European Academy of Neurology) ha illustrato il panorama dei piani e delle strategie nazionali per la Brain Health, al momento implementati in Norvegia², Germania³, Svizzera⁴, Finlandia, e in pianificazione in altri sei paesi (tra cui l’Italia).

I pilastri dei dBHS

Quindi, il prof. Frisoni ha introdotto il razionale e il framework dei dBHS, il cui target principale, i soggetti con declino cognitivo soggettivo (SCD), sono di un ordine di grandezza maggiori dei soggetti con decadimento cognitivo che vediamo nei nostri CDCD⁵. Ha quindi passato in rassegna i quattro pilastri dei dBHS, per i quali rimandiamo al nostro precedente articolo. Le successive presentazioni della mattinata hanno approfondito ciascuno di questi pilastri. Il prof. Jessen (Uniklinikum di Colonia) ha parlato della profilazione del rischio, la dr.ssa Visser (Amsterdam) della comunicazione del rischio, la prof.ssa Kivipelto (Karolinska Institut, Stoccolma) della riduzione del rischio tramite gli interventi multidimensionali individuati dallo studio FINGER e dai nuovi sviluppi per la sua implementazione real-world (con il nuovo progetto europeo AD-RIDDLE⁶). Infine, la dr.ssa Brioschi Guevara (Leenaards Memory Center, Losanna) e il prof. Koch (IRCCS Santa Lucia, Roma) hanno analizzato le nuove prospettive del potenziamento cognitivo, il quarto pilastro, al momento ancora “immaturo” nonostante dati promettenti.

Le esperienze pilota dei dBHS

Nel pomeriggio sono state presentate le esperienze pilota sui dBHS che si stanno sviluppando nel mondo, inclusa quella italiana proposta a Monza. Tra le proposte più complete c’è sicuramente il BHS di Ginevra, illustrato dalla dr.ssa Ribaldi (CHU, Ginevra). Il patient journey prevede diverse visite per ciclo, in cui viene effettuato l’assessment dei dodici fattori di rischio della Lancet Commission⁷, il dosaggio dei marcatori di accumulo di amiloide e neurodegenerazione, il genotipo di APOE, valutando quindi sia fattori di rischio vascolari e neurodegenerativi (predittori indipendenti di decadimento cognitivo⁸).

 I soggetti percorrono diversi pathway a seconda della presenza o meno di rischio vascolare e/o neurodegenerativo. Mentre ai primi vengono indirizzati ad una prevenzione multidimensionale secondo i principi FINGER⁹, ai secondi viene per il momento proposto un “cocktail” di supplementi potenzialmente neuroprotettivi^10–13, ma in futuro è possibile che vengano candidati a farmaci disease-modifying.

Per il potenziamento cognitivo sono invece previsti neuromodulazione (per esempio con stimolazione magnetica transcranica ripetitiva – rTMS) e training cognitivo. Al momento l’iniziativa è sostenuta da progetti di ricerca e fondi privati, ma in una seconda fase si prevede che i costi saranno coperti da assicurazioni e in parte dagli utilizzatori stessi.

In un intervento successivo la dr.ssa Ghellere della società di consulenze Deloitte ha delineato i costi del modello proposto a Ginevra, stimati tra i 3500 e gli 11000 franchi a seconda del profilo di rischio (il dettaglio di questo business case esula dalle nostre competenze, e rimandiamo gli interessanti al video). Analoghe considerazioni valgono per l’intervento del prof. Jönsson, economista del Karolinska Institut di Stoccolma, che sulla base di uno scenario non necessariamente applicabile in ogni setting ha mostrato come il modello preventive possa essere sostenibile e cost-effective dal punto di vista della società con un investimento intorno ai 600 € annui per persona. Il calcolo si basa su un valore di 30.000 € per QALY – quality-adjusted life-year, ipotizzando un inizio a 70 anni della prevenzione, e un rischio relativo di demenza di 3, il tutto applicato a diversi scenari europei. Dalle stime mostrate emerge che possono comunque essere necessari fino a 15 anni prima di raggiungere un ritorno sull’investimento.

Altre esperienze già in essere sono quelle scozzesi ed americane. La prima, presentata dal prof. Ritchie (Scottish Brain Sciences, Edimburgo) rappresenta un modello nazionale a step progressivi. Si passa dalla prevenzione generica per tutta la popolazione, realizzata con campagne di awareness, educazione sanitaria e precise politiche, arrivando poi a definire una popolazione target su cui intervenire con livelli di impegno crescenti in base al profilo di rischio¹⁴. È prevista la possibilità di accesso autonomo, walk-in, o l’invio da parte del curante. L’attività dei BHS viene strutturata secondo due livelli: un primo livello prevede la valutazione dello stile di vita, la valutazione cognitiva, gli esami ematici e genetici, mentre un secondo livello riservato ai soggetti a rischio elevato prevede l’utilizzo di neuroimaging e biomarker fluidi. La prevenzione personalizzata viene proposta ad entrambi i livelli. Per quanto implementato al momento solo in alcune città (come Aberdeen), l’ambizione è quella di rendere i BHS accessibili ad ogni cittadino entro l’anno prossimo.

Il modello americano, esposto dal dr. Isaacson (Institute for Neurodegenerative Diseases, Florida) ed implementato in Florida ed a New York, è un’iniziativa calata nel contesto della sanità statunitense. Prevede sostanzialmente gli stessi pilastri, con spese residue a carico dei soggetti, al netto di fondi derivanti da filantropia e grant (al momento non è previsto un rimborso da parte delle assicurazioni). Vengono valutati biomarkers, genetica, test cognitivi e fattori antropometrici, differenziando la prevenzione in base ad età e profilo di rischio. L’obiettivo è quello di ottenere un finanziamento completo entro fine 2025, sebbene rimangano alcuni dubbi riguardanti la sostenibilità e l’accessibilità del programma. A questa attività vengono associate importanti iniziative educazionali, con corsi gratuiti su Brain Health e prevenzione per il pubblico e i clinici.

Un modello ancora diverso è quello proposto nell’ambito dell’Alzheimer Prevention Center di Colonia, ed esposto dalla dr.ssa Rostamzadeh (Uniklinikum di Colonia). Il team medico è composto da psichiatri, invece che da neurologi. L’assessment del rischio viene effettuato nell’ambito della metodologia proposta dal trial INSPIRATION¹⁵, mentre la prevenzione prevede schede informative e si allarga a programmi di riduzione dello stress. Il finanziamento è al momento parzialmente coperto da assicurazioni.

Il nostro modello italiano di BHS a Monza¹⁶ è attualmente un’esperienza pilota, in cui sono stati fin qui valutati una cinquantina di soggetti fino ad inizio febbraio (trovate il video della presentazione qui). L’iniziativa è inserita all’interno del CDCD dell’IRCCS San Gerardo, con un percorso dedicato per i soggetti SCD, che possono poi rientrare nel CDCD in caso di progressione ad MCI del disturbo. Una parte rilevante del nostro BHS è la vocazione scientifica, con la ricerca sulle fasi precliniche dei disturbi neurodegenerativi (circa un quarto dei soggetti è stato per ora arruolato in studi clinici).  L’accesso al nostro BHS prevede più vie: tramite il nostro CDCD, o tramite i medici di medicina generale del territorio a cui è stato illustrato il servizio, o ancora attraverso la richiesta di chi ci contatta via e-mail perché ha letto dell’iniziativa sui giornali.

I nostri soggetti vengono principalmente nella provincia di Monza. L’età è molto variabile, ma in genere si tratta di «giovani anziani» (67 anni di media) con una scolarità medio-alta, e spesso mossi da familiarità per demenza. Effettuiamo un’anamnesi approfondita tramite l’uso di un template, valutando i dodici fattori della Lancet Commission e il sonno, ed applicando score come CAIDE e BDSI; biomarker specifici vengono valutati nei soggetti ad alto rischio. Nel nostro campione i fattori di rischio più prevalenti sono l’inquinamento dell’aria, la sedentarietà, i disturbi del sonno, l’ipertensione, l’isolamento sociale, ed il fumo.

Al termine della visita comunichiamo al soggetto una stima del profilo di rischio personale e forniamo consigli per la prevenzione multidimensionale ispirata ai principi FINGER in base al profilo di rischio; inoltre, stiamo tentando di disegnare percorsi strutturati tramite il coinvolgimento di associazioni sul territorio. Inoltre, offriamo la possibilità di partecipare ad uno studio sui giochi da tavolo come scacchi e go (CogniChess, NCT06281652), che unisce una stimolazione cognitiva non convenzionale e socializzazione. Se questo si configuri come «potenziamento cognitivo» è una delle risposte che ci attendiamo dallo studio. Attualmente, il nostro BHS si colloca sostanzialmente in linea con quanto atteso per le esperienze pilota¹⁷, con l’eccezione del potenziamento cognitivo, che verrà inserito più avanti, e della genetica, comunque in fase di implementazione.

Ancora in preparazione sono invece i BHS di Barcellona (dr. Grau-Rivera, BarcelonaBeta), Amsterdam (prof.ssa van der Flier, Alzheimercentrum, che presenta una coorte enorme di soggetti SCD nell’ambito del progetto SCIENCe¹⁸), Stoccolma (prof.ssa Kivipelto) e Parigi (dr. Bieth, nel Prevention Center progettato alla Pitié Salpêtrière). Per la descrizione dell’organizzazione e dei progetti di questi centri vi rimandiamo ai rispettivi interventi su YouTube.

Tabella 1. Riassunto dello stato dell’arte dei dBSH presentati alla conferenza di Ginevra.  

In conclusione, il mondo della prevenzione si sta finalmente spostando dalla ricerca all’implementazione clinica, con iniziative innovative come i dBHS. Le esperienze qui delineate rappresentano possibili approcci alla prevenzione delle demenze, seppur con diversi profili di sostenibilità e accessibilità negli specifici contesti locali. Questi sforzi rappresentano comunque un inizio promettente, per plasmare un futuro in cui la salute cerebrale rappresenti una priorità globale, accessibile, e sostenuta da una vasta gamma di attori, dall’individuo alla società nel suo insieme.

Federico Emanuele Pozzi
Luca Cuffaro
Giulia Remoli

Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano

CDCD Neurologico, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza

brainhealthservice@gmail.com

Bibliografia

1.               Frisoni GB, Molinuevo JL, Altomare D, et al. Precision prevention of Alzheimer’s and other dementias: Anticipating future needs in the control of risk factors and implementation of disease-modifying therapies. Alzheimer’s Dement. 2020;16(10):1457-1468. doi:10.1002/alz.12132

2.               Helse-og omsorgsdepartementet. National Brain Health Strategy (2018-2024). Published online 2017.

3.               German Brain Council. The German Brain Plan – Agenda 2030.

4.               Bassetti CLA, Heldner MR, Adorjan K, et al. The Swiss Brain Health Plan 2023–2033. Clin Transl Neurosci. 2023;7(4):38. doi:10.3390/ctn7040038

5.               Gustavsson A, Norton N, Fast T, et al. Global estimates on the number of persons across the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimer’s Dement. Published online 2022. doi:10.1002/alz.12694

6.               Malzbender K, Barbarino P, Ferrell PB, et al. Validation, Deployment, and Real-World Implementation of a Modular Toolbox for Alzheimer’s Disease Detection and Dementia Risk Reduction: The AD-RIDDLE Project. J Prev Alzheimer’s Dis. 2024;2(11):329-338. doi:10.14283/jpad.2024.32

7.               Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6

8.               Vemuri P, Lesnick TG, Przybelski SA, et al. Vascular and amyloid pathologies are independent predictors of cognitive decline in normal elderly. BRAIN. 2015;138:761-771. doi:10.1093/brain/awu393

9.               Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): A randomised controlled trial. Lancet. 2015;385(9984):2255-2263. doi:10.1016/S0140-6736(15)60461-5

10.            Wang JZ, Wang ZF. Role of melatonin in Alzheimer-like neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin. 2006;27(1):41-49. doi:10.1111/j.1745-7254.2006.00260.x

11.            Cummings J, Passmore P, McGuinness B, et al. Souvenaid in the management of mild cognitive impairment: an expert consensus  opinion. Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):73. doi:10.1186/s13195-019-0528-6

12.            Bonfili L, Cuccioloni M, Gong C, et al. Gut microbiota modulation in Alzheimer’s disease: Focus on lipid metabolism. Clin Nutr. 2022;41(3):698-708. doi:10.1016/j.clnu.2022.01.025

13.            Baker LD, Manson JE, Rapp SR, et al. Effects of cocoa extract and a multivitamin on cognitive function: A randomized clinical trial. Alzheimer’s Dement. 2023;19(4):1308-1319. doi:10.1002/alz.12767

14.            Ritchie CW, Waymont JMJ, Pennington C, et al. The Scottish Brain Health Service model: Rationale and scientific basis for a national care pathway of Brain Health Services in Scotland. J Prev Alzheimer’s Dis. 2022;9(2):348-358. doi:10.14283/jpad.2021.63

15.            Zeyen P, Sannemann L, Bohr L, et al. Brain health services: individual dementia risk profiling at the Cologne Alzheimer Prevention Center. Nervenarzt. 2023;94(5):392-399. doi:10.1007/s00115-023-01451-1

16.            Pozzi FE, Remoli G, Tremolizzo L, Appollonio I, Ferrarese C, Cuffaro L. Brain Health and Cognition in Older Adults: Roadmap and Milestones towards the Implementation of Preventive Strategies. Brain Sci. 2024;14(1). doi:10.3390/brainsci14010055

17.            Frisoni GB, Altomare D, Ribaldi F, et al. Dementia prevention in memory clinics: recommendations from the European task force for brain health services. Lancet Reg Heal – Eur. 2023;26:1-15. doi:10.1016/j.lanepe.2022.100576

18.            Slot RER, Verfaillie SCJ, Overbeek JM, et al. Subjective Cognitive Impairment Cohort (SCIENCe): Study design and first results. Alzheimer’s Res Ther. 2018;10(1):1-13. doi:10.1186/s13195-018-0390-y