Il ruolo della FUS nella Malattia di Parkinson: nuove evidenze su efficacia e sicurezza

La Malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa cronica e progressiva caratterizzata dalla tetrade bradicinesia, rigidità plastica, tremore di riposo ed instabilità posturale, alla cui base risiede primariamente una disfunzione dopaminergica della via nigro-striatale¹. Ne deriva una linea terapeutica di sostegno della trasmissione dopaminergica che consente di ottenere un buon controllo della sintomatologia motoria nelle prime fasi della malattia². Tuttavia, dopo alcuni anni, la risposta alla terapia dopaminergica è inesorabilmente destinata a perdersi, in linea con le modificazioni neuronali che si realizzano a livello striatale (indotte dalla terapia dopaminergica stessa) e con la progressione neuropatologica della malattia, con comparsa delle cosiddette complicanze motorie (fluttuazioni della risposta e discinesie) ed emergenza di sintomi motori poco responsivi alla levodopa^3,4.

Tra questi rientra certamente il tremore che, seppur presente potenzialmente fin dall’esordio, rivela la sua complessa base patogenetica dimostrando solo una parziale risposta al trattamento dopaminergico. Le terapie di II livello rappresentano, pertanto, una importante possibilità terapeutica da offrire ai pazienti in fase di malattia avanzata, in cui il trattamento farmacologico orale ottimale non è più in grado di garantire un adeguato controllo dei sintomi. In questo contesto, è ormai riconosciuto nei pazienti che hanno sviluppato complicanze il beneficio e la sicurezza di approcci neurochirurgici come la stimolazione cerebrale profonda (DBS) del nucleo subtalamico (STN) e del globo pallido interno (GPi), il cui meccanismo sembra essere mediato dalla modulazione di segnali oscillatori patologici^5,6. La DBS implica la necessità di ricorrere ad una piccola craniotomia per l’inserimento di elettrodi stimolatori i quali vengono connessi ad un generatore di impulsi impiantato a livello del torace. L’intervento ha un rischio dell’1-5% di dar luogo ad eventi avversi importanti (es. emorragia, ischemia, infezione). Complicanze minori, quali distonia, discinesie, disartria, disturbi della marcia, della deglutizione o del linguaggio, possono essere alleviate agendo sui parametri della stimolazione (frequenza ed ampiezza)⁷. I benefici della DBS persistono a lungo termine, sebbene essa non prevenga lo sviluppo di manifestazioni non dopaminergiche (es. la demenza) e i disturbi motori assiali come il freezing.

Tra gli approcci alternativi sta ricevendo una crescente attenzione la chirurgia a ultrasuoni focalizzati guidata dalla risonanza magnetica (MRgFUS), che è stata recentemente approvata dall’Agenzia Americana del Farmaco (FDA) per il trattamento del tremore essenziale resistente alla terapia medica⁸. La possibilità di produrre lesioni focalizzate per trattare la malattia senza la necessità di una craniotomia e di elettrodi inseriti nel parenchima cerebrale rende, apparentemente, la MRgFUS di indubbio vantaggio rispetto alla DBS ed iniziali studi non controllati sono stati subito effettuati in pazienti con MP confermando un’efficacia della subtalamotomia/pallidotomia unilaterale tramite MRgFUS nel controllo dei sintomi extrapiramidali controlaterali^9-11. Tuttavia solo ultimamente sono stati pubblicati i risultati di uno studio prospettico, randomizzato, doppio cieco in cui la MRgFUS del STN è stata proposta a 40 pazienti PD in Hoehn & Yahr <2.5 con marcata asimmetria dei segni motori e prominente sintomatologia tremorigena, giudicati non buoni candidati per la DBS (es. assenza di significative complicanze motorie levodopa correlate, età più avanzata, coesistenza di altre patologie) o che avevano declinato la via della chirurgia¹².  La randomizzazione dei pazienti è stata effettuata in un rapporto di 2 a 1 con procedura sham (ogni 2 soggetti selezionati per il trattamento attivo, 1 avrebbe ricevuto la sola energia acustica degli ultrasuoni senza la potenza richiesta per realizzare la lesione). A 4 mesi dalla MRgFUS, i pazienti sottoposti a trattamento attivo (n. 27) hanno mostrato, rispetto ai controlli (n. 13), una riduzione media del 50% del punteggio MDS-UPDRS-III (Movement Disordes Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) dal lato dominante di malattia, con una differenza tra i due gruppi pari a 8.1 (p<0.001). Tuttavia, accanto al miglioramento della sintomatologia motoria (tremore e rigidità, in misura minore bradicinesia), sono stati segnalati effetti collaterali (discinesie e debolezza sul lato trattato, disartria, instabilità della marcia), che pur essendo nella maggior parte dei casi transitori, in alcuni hanno mostrato una persistenza anche a distanza di 12 mesi. La frequenza degli eventi avversi registrata (5 volte più del gruppo sham) solleva inevitabili dubbi circa l’implementazione nella pratica clinica della MRgFUS per il trattamento del PD. L’impossibilità di modulare il ‘trattamento’ (in contrasto con la riprogrammazione dei parametri della DBS) per la gestione dei potenziali effetti collaterali è un ulteriore elemento sfavorevole della MRgFUS, in cui si produce una lesione cerebrale irreversibile i cui effetti sono dipendenti dall’accuratezza anatomica e dimensionale che potrà solo andare a migliorare con ulteriori anni di esperienza. Inoltre la sua efficacia è ostacolata dal concetto stesso di procedura unilaterale, a fronte di una malattia che invece tende a generalizzare nella gran parte dei pazienti.

Pertanto, la MRgFUS può rappresentare oggi un’opzione terapeutica proponibile certo ai pazienti PD che rifiutano la DBS o che non possono accedere alla necessaria quanto regolare riprogrammazione post-DBS del device, ma occorre che i potenziali rischi e benefici vengano adeguatamente discussi con il singolo paziente. Lo studio succitato ha permesso di espandere le nostre conoscenze relative all’applicazione della MRgFUS nel Parkinson, collocandosi in quel filone di ricerca di individuazione di strategie alternative alla DBS nella gestione della fase avanzata del PD¹³.  Purtroppo la quasi totalità dei pazienti inclusi non avevano controindicazioni alla DBS ma avevano semplicemente rifiutato di sottoporvisi. Ulteriori trials clinici, di più lunga durata e con campioni più ampi, sono necessari per definire il ruolo della MRgFUS del subtalamo nel trattamento del PD.

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Giovanni Palermo
Università di Pisa
palermo.giovanni85@gmail.com