Commento all’articolo Angelini L, Terranova R, Lazzeri G, van den Berg KRE, Dirkx MF, Paparella G. The role of laboratory investigations in the classification of tremors. Neurol Sci. 2023 Dec;44(12):4183-4192. doi: 10.1007/s10072-023-07108-w. https://link.springer.com/article/10.1007/s10072-023-07108-w
Recentemente è stata inaugurata la nuova Early Career Investigators Section della rivista ufficiale della Società Italiana di Neurologia (SIN) Neurological Sciences, che persegue l’obiettivo di valorizzare il potenziale di giovani ricercatori promuovendo la loro visione e il loro pensiero innovativo. Tra gli articoli pubblicati sulla nuova sezione, la presente review tratta il tema attuale dell’uso delle metodiche di laboratorio nella classificazione del tremore.
Il tremore è un movimento involontario, ritmico e oscillatorio, ed è una delle manifestazioni più frequenti tra i disordini del movimento. L’attuale classificazione del tremore suggerisce un approccio a due assi: la descrizione delle caratteristiche cliniche tramite l’asse 1 permette di definire una sindrome tremorigena, che a sua volta può essere inquadrata in una specifica eziologia nell’asse 2. Metodiche laboratoristiche come la genetica, la neurofisiologia e le neuroimmagini possono essere di grande utilità nel migliorare la definizione della sindrome clinica e nell’individuazione dell’eziologia sottostante, ed è pertanto importante conoscerne l’applicabilità nella classificazione dei pazienti affetti da tremore.
Le indagini di laboratorio e genetiche hanno un ruolo limitato nella definizione delle caratteristiche cliniche, ma sono di fondamentale importanza per l’inquadramento eziologico del tremore. Esami di laboratorio di screening sono utili per escludere cause trattabili di tremore, come ad esempio ipertiroidismo o squilibri elettrolitici, e per supportare la diagnosi di specifiche cause genetiche, come l’aceruloplasminemia o la Malattia di Wilson. Nel tremore essenziale, che rappresenta la causa più frequente di tremore isolato, è presente una familiarità con pattern autosomico dominante ma ad oggi non sono stati ancora individuati con certezza geni causativi. Numerose patologie ad eziologia genetica nota possono manifestarsi con tremore associato ad altri segni, tra cui distonie, parkinsonismi ereditari e patologie con coinvolgimento cerebellare, ed è fondamentale in questi casi l’individuazione delle mutazioni sottostanti. Reperti di neuroimaging suggestivi o quadri clinici più complessi possono suggerire malattie rare come le neurodegenerazioni con accumulo cerebrale di ferro (NBIA), le calcificazioni cerebrali familiari primarie (PFBC) o diverse aneuploidie, che possono presentare il tremore tra gli altri sintomi. La Tabella 1 riassume alcune delle patologie ad eziologia genetica che possono manifestarsi con tremore.
La neurofisiologia è uno strumento fondamentale per una corretta diagnosi del tremore e per una misurazione oggettiva delle caratteristiche che possono facilitarne l’inquadramento nelle diverse sindromi cliniche. L’elettromiografia (EMG) e gli accelerometri sono gli strumenti più utilizzati per lo studio del tremore nella pratica clinica. Nello spettro di frequenza, il tremore presenta un picco netto e stretto che riflette la natura oscillatoria di questo movimento. Le principali sindromi tremorigene si presentano con una frequenza tra 4 e 8 Hz, con alcune eccezioni rappresentate dall’alta frequenza nel tremore ortostatico (13-18 Hz) e dalla bassa frequenza nel tremore di Holmes e nella mioritmia (<4-5 Hz). L’ampiezza del tremore è misurata indirettamente dalle metodiche neurofisiologiche, è correlata alla severità clinica da una relazione logaritmica, e può essere utilizzata per la valutazione dell’efficacia delle terapie. L’EMG e gli accelerometri permettono inoltre di studiare l’effetto sul tremore di diversi fattori, tra cui i cambiamenti delle condizioni di attivazione, l’aggiunta di un peso sull’arto affetto, e movimenti ripetitivi o ballistici con l’arto controlaterale. Infine è possibile lo studio di diversi parametri tra cui il pattern di contrazione muscolare, la coerenza delle oscillazioni tra diverse parti del corpo, la morfologia dei burst EMG, e l’identificazione di correlati corticali tramite l’uso contemporaneo di metodiche aggiuntive come l’elettroencefalogramma. Alle due metodiche di uso routinario si aggiungono una serie di tecniche innovative che attualmente sono utilizzate soprattutto in ambito di ricerca, ma che posso trovare utilità in un futuro prossimo come implementazione tecnologica nella pratica clinica. Tra queste rientrano i sistemi optoelettronici e le registrazioni video per l’analisi del movimento, le tavolette grafiche per l’analisi del disegno e della scrittura, l’analisi della voce, e tecniche laboratoristiche di stimolazione elettrica e magnetica. La Tabella 2 riassume i reperti neurofisiologici caratteristici delle principali sindromi tremorigene.
Le metodiche di neuroimaging recettoriale e strutturale sono utilizzate per distinguere rispettivamente le sindromi cliniche e le diverse eziologie alla base del tremore. In questo ambito, la scintigrafia cerebrale con DaTSCAN rileva la degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali ed è utile prevalentemente nella distinzione sindromica del tremore associato a parkinsonismo dal tremore essenziale e distonico. Le metodiche strutturali sono utili nella identificazione dell’eziologia, e sono indicate in genere nei casi in cui il tremore è focale o unilaterale, con caratteristiche atipiche, esordio improvviso o peggioramento progressivo, o in presenza di una storia familiare positiva per disordini del movimento associati a manifestazioni cognitive o psichiatriche. Anche se la TC cerebrale può ricoprire un ruolo nel setting di emergenza e nella rilevazione delle calcificazioni cerebrali, la risonanza magnetica è la principale metodica in uso in questo ambito. La Tabella 3 riassume le principali caratteristiche radiologiche di alcune specifiche eziologie in cui le neuroimmagini forniscono un contributo importante per la diagnosi. Altre metodiche di neuroimaging come la rilassometria, la diffusione, le sequenze per lo studio della neuromelanina e la risonanza magnetica funzionale con studio dei pattern di attività cerebrale legata al tremore sono un campo di ricerca molto attivo. Queste metodiche forniscono evidenze sempre più numerose e significative sulla fisiopatologia delle diverse sindromi e patologie, e probabilmente in un prossimo futuro contribuiranno in modo consistente alla classificazione stessa dei tremori, facilitando la distinzione delle diverse entità cliniche.
In conclusione, la neurofisiologia ricopre un ruolo chiave nella definizione clinica e sindromica del tremore, mentre la genetica e le neuroimmagini hanno un ruolo prevalente nella identificazione dell’eziologia sottostante. In ogni caso è fondamentale una accurata valutazione clinica dei pazienti, per selezionare le metodiche di laboratorio adatte e per interpretarne correttamente i risultati. Gli avanzamenti tecnologici nello studio del tremore, inclusi l’uso del machine learning e lo sviluppo della telemedicina, miglioreranno la nostra comprensione dei meccanismi fisiopatologici, il processo di diagnosi differenziale e il monitoraggio clinico, contribuendo in maniera significativa a una gestione terapeutica ottimale e a una migliore qualità della vita dei pazienti.
Luca Angelini
Dipartimento di Neuroscienze Umane, Sapienza Università di Roma
luca.angelini@uniroma1.it
