Il trattamento della Malattia di Parkinson si avvale di molte strategie, fin dalle primissime fasi. La parola d’ordine è “patient-tailored therapy”. E se nelle fasi iniziali questo è difficile, la fase avanzata ci pone di fronte a scelte complesse, come quando sottoporre un paziente a devices-aided therapies, chi è il paziente giusto da indirizzarvi e soprattutto quale terapia scegliere.

Il criterio più importante alla base della riuscita dell’intervento è esattamente la corretta selezione del paziente. Le tre terapie della fase avanzata sono l’infusione di apomorfina (Continuous Subutaneous Apomorphine Infusion CSAI), l’infusione di levodopa/carbidopa sottoforma di gel intestinale (Levodopa/carbidopa intestinal gel LCIG) e la stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation DBS). La fase avanzata della Malattia di Parkinson è caratterizzata dalle fluttuazioni motorie ovvero dal passaggio da una fase “ON” in cui il paziente risponde molto bene alla terapia e la sua sintomatologia migliora, a fasi “OFF” in cui il paziente risponde poco o per nulla. Vi sono inoltre il “delayed on” ovvero il ritardo tra l’assunzione della terapia e l’inizio del suo effetto e il “wearing off” ovvero la fine dell’effetto prima dell’assunzione della dose successiva di L-dopa. Durante le fasi on vi possono essere le discinesie. Il principio alla base della LCIG è semplice: sospendere la somministrazione pulsatile di L-dopa e favorire una più fisiologica somministrazione continua, con ottimi risultati su fluttuazioni motorie e discinesie. Il razionale dell’infusione di apomorfina è più o meno lo stesso. La DBS consiste in un intervento di stimolazione del nucleo subtalamico o del nucleo pallido interno (STN DBS vs GPi DBS) in modo da avere un “pacemaker” che agisca sul movimento, stimolando un circuito che da solo non funziona più. Per scegliere la terapia corretta dobbiamo passare attraverso alcuni step.

Step 1: cos’è la fase avanzata. I pazienti considerati in fase avanzata e candidabili a uno dei tre interventi devono soddisfare i seguenti criteri1:

  • Sintomi motori: discinesie invalidanti e fasi off, almeno 2 ore di off, instabilità posturale durante la fase off, distonia con dolore, freezing of gait durante la fase off
  • Sintomi non motori: disturbi del sonno
  • Impatto funzionale: limitazione delle ADL

Step 2: come selezionare i pazienti1-2

  CSAI DBS LCIG
Buona risposta alla L-dopa ++ ++ +++
Tremore resistente alla L-dopa +++
Discinesie invalidanti + ++ +
Dolore + + +
Buona funzione cognitiva ++ ++ ++
Disturbi del sonno notturni + + +
Disturbo del controllo degli impulsi + +
Allucinazioni invalidanti
Depressione + +
Apatia + +
Disartria
Cadute ripetute +
Limitazione con le ADL + +
Età < 70 aa ++ ++ ++
Desideri del paziente ++ +
Mancanza di caregiver/supporto infermieristico +

Da Antonini et al 2018

Controindicazioni assolute all’esecuzione dell’intervento di DBS sono la presenza di disturbo cognitivo anche lieve e la depressione, in quanto potrebbe aumentare il rischio di suicidio. Inoltre, se vi sono molte lesioni vascolari alla RM encefalo, è controindicato eseguire l’intervento in quanto vi è un aumentato rischio di sanguinamento. Allucinazioni, cadute ripetute ed età superiore a 70 anni costituiscono controindicazioni relative all’intervento di DBS.

Per quanto riguarda la LCIG, le controindicazioni più importanti sono costituite dalla presenza di allucinazioni invalidanti, ripetute cadute e mancanza di un supporto familiare o di un caregiver, il cui ruolo per la cura del device è fondamentale. È possibile eseguire l’intervento di LCIG in pazienti con lieve impairment cognitivo, e con età superiore a 70 anni. Criteri di eleggibilità per la LCIG sono: 5 dosi di L-dopa al giorno, 2 ore di off, 1 ora di discinesie invalidanti (criteri 5-2-1, studio DUOGLOBE).

Step 3: DBS ok, ma quale?2

Una volta scelto l’intervento di DBS, come si fa a decidere tra STN DBS e GPi DBS?

  • Discinesie e distonia: GPi vs STN: 1-1
  • Sintomi motori: entrambe efficaci. Non ci sono studi comparativi validi, in realtà, perché il target viene scelto sulla base dell’esperienza. Uno studio del MDS DBS Study Group del 2001 ha messo in evidenza che la STN DBS è stata scelta in 96 casi contro i 38 della GPi DBS.
  • Tremore: è esperienza comune che il tremore migliori più costantemente e in maniera più evidente con la STN DBS. Non si conosce il motivo di tale differenza, ma si ipotizza che sia collegata all’area di stimolazione: probabilmente stimolando il GPi, soprattutto nella parte posteriore, non si ottiene un’area di stimolazione abbastanza grande.
  • Riduzione della terapia orale: è comunemente accettato ormai che la più consistente riduzione avviene con la STN DBS rispetto alla GPi.
  • Effetti collaterali su umore e funzioni cognitive: sono più frequenti con la STN DBS, perché la stimolazione di quest’area può condurre più facilmente alla stimolazione delle aree adiacenti, appartenenti al lobo limbico, ma naturalmente più trial vengono pubblicati su GPi DBS più la nostra conoscenza degli effetti collaterali sarà vasta.

Step 4: cosa c’è di nuovo: i fattori predittivi di buon outcome a lungo termine nella STN DBS3.

È stato recentemente pubblicato su Neurology un lavoro di Francesco Cavallieri, del gruppo della professoressa Elena Moro, delle Università di Grenoble e di Reggio Emilia e Roma. È un importante lavoro che si propone di identificare quali siano i fattori che predicano un buon outcome a lungo termine in pazienti con stimolazione bilaterale dei nuclei subtalamici. Analizziamolo insieme!

Punti di forza:

  • Analisi di tutti i pazienti parkinsoniani che sono andati incontro all’intervento di STN DBS durante 28 anni di attività dell’Ospedale di Grenoble (1993-2015)
  • Ampia popolazione di pazienti analizzata (la più ampia finora): 546 pazienti (189 esclusi). Di questi 138 analizzati per follow-up a lungo termine perché gli altri avevano un follow-up minore di 10 anni.
  • Valutazione di follow-up a breve (1 anno) e lungo termine
  • Valutazione cognitiva
  • L’analisi multivariata di Cox può superare il bias dato dall’elevato numero di pazienti persi al follow-up a lungo termine
  • La short-term response alla L-dopa si riduce dopo poco tempo dall’inizio della DBS, dato che è supportato anche dalla presenza di DBS withdrawal syndrome, per cui forse non vi sarebbero state molte differenze se fossero stati valutati i pazienti ON STIM OFF MED

Limiti:

  • Molti pazienti sono stati persi al follow-up a lungo termine
  • Molti pazienti sono stati esclusi per incompletezza delle cartelle cliniche
  • È stato valutato solo l’outcome della stimolazione più la terapia medica, non permettendo di valutare solo il ruolo della stimolazione

Fattori preoperatori predittivi di outcome a lungo termine

La presenza di alterazioni vascolari alla RM encefalo è associata a peggioramento motorio a lungo termine. Uno score alle scale frontali alto e un alto punteggio all’off-MED UPDRS III sono predittivi di miglioramento della funzione motoria a lungo termine.

Fattori predittivi di outcome a breve termine

I fattori predittivi di risposta motoria a breve termine sono: età più giovanile prima dell’operazione, esordio di PD in età giovanile, YOPH, alto Frontal Score, più alto MDRS, più alto punteggio di off-MED UPDRS III, più alto Hoehn e Yahr, migliore risposta alla Levodopa, fenotipo tremore-dominante. Associate a un cattivo outcome sono le lesioni vascolari della sostanza bianca alla RM.

Analisi

Questo è il primo studio ad analizzare una popolazione così ampia di pazienti e per un follow-up a lungo termine. Il Frontal Score è emerso come fattore predittivo sia dell’outcome a breve che a lungo termine, in accordo con quanto è già noto, ovvero la controindicazione a praticare intervento di DBS su pazienti con decadimento cognitivo. È importante notare che sono le funzioni frontali ad essere principalmente coinvolte nella Malattia di Parkinson, che spesso provoca deficit disesecutivi. Lo stesso gruppo ha pubblicato un altro lavoro in cui il Frontal Score correla con lo sviluppo di demenza a 5 anni dall’intervento. Anche le lesioni vascolari della sostanza bianca sono correlate a un cattivo outcome a lungo termine, ed è già stato dimostrato che sono correlate alla presenza di allargamento degli spazi perivascolari nei pazienti con PD. Le lesioni vascolari della sostanza bianca sono associate a un esordio di PD in età più giovanile, maggiore severità dell’impairment cognitivo e al fenotipo postural instability/gait difficulty (PIGD). L’instabilità posturale e la difficoltà nella marcia sono stati associati in altri studi con un peggior outcome della STN DBS, in quanto i sintomi assiali rispondono molto poco alla stimolazione, così come quelli cognitivi. La severità del punteggio dell’UPDRS motorio è un altro fattore trovato in correlazione all’outcome sia a breve che a lungo termine. In realtà però l’analisi multivariata ha mostrato che solo la parte relativa al tremore è correlata con un miglior oucome (ricordiamo infatti che il tremore risponde bene alla STN DBS).

La risposta alla L-dopa è correlata solo con l’outcome a breve termine. Infatti, i sintomi motori che non rispondono alla L-dopa è probabile che non rispondano alla DBS. La risposta alla L-dopa può essere considerata un fattore predittivo solo fino a 3 anni di follow-up, e questo è probabilmente dovuto al fatto che con l’avanzare della malattia compaiono sintomi che non rispondono alla L-dopa, quali i sintomi assiali.

Stessa cosa vale per i due fenotipi di malattia: il fenotipo tremor-dominant (TD) è associato a un miglior outcome a breve termine rispetto al fenotipo PIGD, perché appunto i sintomi assiali e cognitivi da cui quest’ultimo è caratterizzato non rispondono né alla L-dopa né alla DBS.

Take home messages

  • Patient tailored therapy dall’inizio alla fase avanzata del PD
  • Attentissima selezione del paziente per le terapie di fase avanzata
  • STN DBS: fare a tutti i pazienti RM encefalo, Frontal Score, valutazione motoria con UPDRS off MED prima dell’operazione
  • Lesioni vascolari della sostanza bianca: cattivo outcome a lungo termine
  • Frontal Score alto: buon outcome a breve e lungo termine
  • Risposta alla L-dopa: buon outcome a breve termine
  • Alto UPDRS III OFF MED: buon outcome a breve e lungo termine, soprattutto la parte relativa al tremore
  • Fenotipo: TD meglio di PIGD

Bibliografia

1. Antonini A, Stoessl AJ, Kleinman LS, Stalicky AM, Marshall TS, Sail KL, Onuk K, Odin PLA, Developing consensus among movement disorder specialists on clinical indicators for identification and management of advanced Parkinson’s disease: a multi-country Delphi-panel approach, Curr Med Res Op 2018

2. Okun S, Foote, KD, Subthalamic Nucleus vs Globus Pallidus Interna Deep Brain Stimulation, the rematch, JAMA 2005 https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/788098

3. Cavallieri F, Fraix V, Bove F, Mulas D, Tondelli M, Castrioto A, Krack P, Meoni S, Schmitt E, Lhommèe E, Bichon A, Pèlissier P, Chevrier E, Kistner A, Seigneuret E, Chabardès S, Moro E, Predictors of long-term outcome of subthalamic stimulation in Parkinson disease, Neurology 2020

Sandy Maria Cartella
Università degli Studi di Messina
sandycartella92@gmail.com

Utilizzando il sito, accetti l'utilizzo dei cookie da parte nostra. maggiori informazioni

Questo sito utilizza i cookie per fornire la migliore esperienza di navigazione possibile. Continuando a utilizzare questo sito senza modificare le impostazioni dei cookie o cliccando su "Accetta" permetti il loro utilizzo.

Chiudi