La Sindrome di Guillain-Barré è una poliradicoloneurite acuta caratterizzata da una tetraparesi flaccida ascendente con areflessiaosteotendinea, che si sviluppa solitamente dopo qualche settimana da un’infezione del tratto gastroenterico o delle vie aeree, sostenute principalmente da Campylobacter Jejuni, Mycoplasma Pneumoniae, Sars-CoV-2, ed altri microrganismi. Si tratta di una condizione che mette potenzialmente a rischio la vita dell’individuo, per la possibilità di sviluppo di insufficienza respiratoria acuta in circa il 25% dei casi.
Di recente, sono state pubblicate le nuove linee guida dell’European Academy of Neurology (EAN) in collaborazione con la Peripheral Nerve Society (PNS), con l’obiettivo di creare delle indicazioni internazionali basate sull’evidenza riguardanti i segni clinici, la diagnosi, il trattamento e la prognosi della GBS, basate sul modello PICOs (population/intervention/comparison/outcome questions).
Il razionale dietro questo documento, oltre alla mancanza da tempo di linee guida aggiornate, è legato al fatto che nel corso dell’ultima decade sono emersi nuovi criteri diagnostici, clinici e neurofisiologici (si vedano, a titolo d’esempio, il “sural sparing” ed il “radial sparing”, fino all’implementazione delle metodiche di ecografia neuromuscolare), utili anche nel contesto della diagnostica differenziale. Inoltre, si ricordi la pandemia da COVID-19 e l’emergenza di numerose complicanze neurologiche, nonché manifestazioni all’esordio, coinvolgenti tanto il Sistema Nervoso Centrale quanto il Periferico, che hanno ridefinito e ampliato la nosografia neurologica nelle malattie infettive, arricchendola di fenotipi un tempo rari o sottovalutati.
La GBS ha un’incidenza di circa 1-2/100.000 persone, e ne colpisce circa 100.000 tutti gli anni, prevalentemente uomini (1,5 volte più frequentemente rispetto alle donne), tra i 50 ed i 70 anni.
La diagnosi è clinica, corredata con esami di laboratorio ed elettrodiagnostici di supporto.
I requisiti per fare diagnosi di GBS tipica, sensori-motoria (30-85%) o motoria (5-25%), sono:- la progressiva debolezza muscolare di braccia e gambe;- la riduzione o l’assenza dei riflessi osteotendinei a livello degli arti interessati,- il progressivo peggioramento entro 4 settimane dall’esordio, anche se statisticamente l’evoluzione occorre in non oltre 2 settimane. Quest’ultimo dato è molto utile per distinguerla dalla poliradicolonevrite infiammatoria cronica demielinizzante (“Chronic Inflammatory Demyelinating Polineuropathy”, CIDP) o da altre forme di neuropatia cronica, che tipicamente presentano durata di progressione maggiore.
Altri dati che supportano la diagnosi sono la simmetria del disturbo, l’assenza o la presenza di modesti sintomi sensitivi, l’interessamento di nervi cranici, la disfunzione autonomica, l’insufficienza respiratoria, il dolore (specie nelle forme ad esordio in età pediatrica), la recente storia di infezione, la presenza di proteinorrachia elevata e la dissociazione albumino-citologica nel liquor; studi di conduzione compatibili con poliradicoloneuropatia, per quando concerne l’elettrodiagnostica.
Esiste uno spettro di malattia che racchiude delle varianti di GBS (5-10%), come la forma paraparetica, la faringo-cervico-brachiale, la forma puramente sensitiva, la variante con ipostenia facciale bilaterale e parestesie agli arti. A seguire, lo spettro della sindrome di Miller-Fisher (5-25%), caratterizzata nella sua variante tipica dalla triade oftalmoplegia, atassia, areflessia; esistono inoltre forme incomplete, quella ad esordio puramente bulbare (con risparmio del XII paio di nervi cranici) e quella oftalmoplegica pura; ed anche una forma da overlap GBS/MFS, che si definisce qualora la triade venga riscontrata associata a debolezza degli arti. Generalmente progrediscono entro 4 settimane, si riscontra iperproteinorrachia liquorale e spesso anche positività ad autoanticorpi anti-GQ1b. Infine, l’encefalite di Bickerstaff (molto rara), caratterizzata dagli stessi reperti della MFS, in aggiunta ad alterato stato di coscienza e presenza di segni piramidali. La RM può mostrare segni di alterazione a livello della sostanza bianca, può essere presente leucocitosi nel liquor e anche questa forma si associa spesso ad autoanticorpi anti-GQ1b.
Come si può constatare, tutte queste forme sono definite da caratteristiche cliniche che non soddisfano tutti i criteri, con alcune sovrapposizioni.
Qualora l’evoluzione clinica sia più lenta, superiore ai 2 mesi, con segni EMG-grafici di rallentamento della conduzione nervosa motoria, può trattarsi di un onset acuto di una poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (A-CIDP), come succede nel 5% dei pazienti che ricevono inizialmente una diagnosi di GBS. A questo proposito, esiste una recente pubblicazione sulle linee guida EAN/PNS per la diagnosi di CIDP.
Da un punto di vista patogenetico si possono distinguere ulteriori sottotipi di GBS: la poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (AIDP), con modesto coinvolgimento sensitivo, disfunzione autonomica, coinvolgimento dei nervi cranici e presenza di dolore; la neuropatia assonale motoria acuta (AMAN), con maggiore e più grave coinvolgimento motorio di tipo assonale; e la neuropatia assonale sensori-motoria acuta (AMSAN), con aggiunta dell’interessamento sensitivo al quadro della AMAN.
Entrando nel dettaglio, l’esame del liquor è di supporto alla diagnosi, particolare rilevanza assume nei casi di incertezza o per escludere un’altra patologia. I reperti tipicamente riscontrati sono la presenza di iperproteinorrachia (in particolare, un recente studio ha dimostrato che ad 1 settimana dall’insorgenza dei sintomi si riscontra, nell’84% dei casi, un livello di proteine pari in media a 98 mg/dl), ed un numero di leucociti normale o solo minimamente aumentato (nell’80% dei casi inferiore a 5/ul3); si parla infatti di dissociazione albumino-citologica. Da ricordare, ci possono essere casi falsi positivi in cui si obiettiva questa condizione, come ad esempio nelle forme di neuropatia alcolica in soggetti gravi etilisti o in alcune forme di malattie parainfettive, in cui risulta rilevabile una modesta dissociazione albumino-citologica.
Un altro esame di supporto per la diagnosi di GBS sono gli autoanticorpi, che possono essere testati nel sospetto di malattia e che correlano con la patologia o una delle varianti. Il limite significativo è che, per quanto concerne la variante tipica della GBS, la sensibilità degli anticorpi anti-gangliosidi è bassa-moderata. Considerando che trascorrono giorni prima di ottenere il risultato, il trattamento viene intrapreso prima quando il sospetto è alto ed il prelievo non è necessariamente indicato. Fanno eccezione gli antiGQ1b, che sono associati con Sn 88-100% e Sp 100% alla MFS, la tendenza è quindi quella di dosarli sempre quando il sospetto è elevato.
Per quanto riguarda gli studi neurofisiologici, questi apportano certezza diagnostica, e sono dunque mandatori nell’ipotesi, supportando la diagnosi precoce e aiutando a distinguere la GBS da altre patologie che rientrano nella diagnostica differenziale, quali le riacutizzazioni di CIDP, nonché alcune rare forme di recente identificazione e tendenzialmente a rapida progressione ma decorso benigno, le cosiddette nodo-paranodopatie. Gli elementi che sono di supporto alla diagnosi, nel sospetto di GBS esaminata nella prima settimana dall’esordio dei sintomi, con alta sensibilità ma bassa specificità, sono il riscontro di polineuropatia, l’assenza del riflesso H (la sua presenza rende la diagnosi improbabile), le riposte dirette del nervo faciale con aumentata latenza motoria distale o una riduzione dell’ampiezza delle risposte motorie (“Compound Muscle Action Potentials”, CMAPs), il Riflesso Trigemino-Faciale inevocabile o con risposte prolungate ipsi- e controlateralmente. Altri elementi che hanno una sensibilità moderata, ma alta specificità, risultando così di supporto nella diagnosi, sono il “sural sparing” (risparmio dello SNAP – “Sensory Nerve Action Potential” – del nervo surale, con SNAP anomali a livello del nervo mediano o ulnare, anche nella MFS), onde A multiple, un aumento del cMAP distale di durata maggiore a 8.5 ms. Da sottolineare che uno studio di conduzione negativo nella prima settimana dallo sviluppo dei sintomi non permette di escludere la diagnosi, dal momento che possono essere necessarie settimane prima che si sviluppino anomalie rilevabili con la metodica. Risulta quindi fondamentale eseguire esami elettrofisiologici seriati, anche per identificare quei blocchi di conduzione reversibili che fanno parte del concetto di nodo-paranodopatie a cui si è precedentemente accennato.
Nei casi con presentazione atipica, può essere utile, soprattutto per escludere altre cause, eseguire un’ecografia o una RM del nervo. Queste permettono di localizzare il processo patologico a livello delle radici nervose, come confermato ad esempio da un incremento dello spessore di sezione trasversa delle radici cervicali C5-C6 nelle AIDP, ma non è possibile escludere una diagnosi di GBS qualora siano trovati reperti normali.
È importante iniziare precocemente il trattamento della patologia per evitare lo sviluppo di insufficienza respiratoria con il progredire della malattia, in alcuni casi si rende infatti necessario il supporto ventilatorio e l’intubazione in terapia intensiva.
In particolare, un elemento di novità epocale in questa revisione è l’introduzione della differenza rispetto alla predilezione tra Immunoglobuline ev e plasmaferesi, a seconda delle tempistiche di insorgenza della sintomatologia e della gravità della sintomatologia neurologica al momento della diagnosi, espressa dalla capacità del paziente di deambulare ancora in autonomia. In particolare, nelle forme severe di malattia (Motor score >3) e se l’esordio è databile entro le prime due settimane, la prima linea è costituita dalle immunoglobuline e la seconda dalla plasmaferesi; qualora sia superiore alle due settimane, è da preferire prima la plasmaferesi ed in seconda battuta le immunoglobuline. In questi anni sono stati pubblicati due studi (Studio ISID, non randomizzato controllato, e SID-GBS trial, randomizzato controllato, con differenze in termini di fenotipo elettrodiagnostico) che dimostrano che il secondo ciclo di immunoglobuline non aggiunga alcun beneficio dal punto di vista motorio nelle forme severe di GBS, ma addirittura si associ ad un rischio statisticamente significativo di sviluppare eventi cardioembolici rispetto al primo ciclo, a prescindere dalla tempistiche con cui venga somministrato, precocemente (entro 1-2 settimane dal termine del primo) o tardivamente (dalle 2 alle 4 settimane). Per quanto concerne, nello specifico, il trattamento del dolore, si consiglia l’utilizzo di gabapentinoidi (come gabapentin e pregabalin) o antidepressivi triciclici (prestando attenzione aipazienti con disturbi autonomici).
I corticosteroidi, farmaci che inibiscono il complemento (come eculizumab ed alentuzumab), fattori neurotrofici cerebrali, ciclofosfamide, interferone beta1a, muronomab-CD3, micofenolato mofetile e poliglicoside del tripterigio sono controindicati.
Molto significativo per i pazienti è il trattamento riabilitativo, per mezzo di fisioterapia, terapia occupazionale, logopedia ed altre forme riabilitative, da iniziare già durante l’ospedalizzazione per ottenere un miglior risultato.
Per quanto riguarda la prognosi, sono fattori predittivi di peggior outcome (incapacità di camminare in autonomia dopo 3-6 mesi) l’età avanzata, diarrea o gastroenterite precedenti l’esordio dei sintomi, un grado di disabilità maggiore ed un minore MRC al momento dell’ingresso in ospedale, una ridotta ampiezza dei cMAP analizzati.
Giorgia Libelli
Università degli Studi di Parma
Da: van Doorn PA, Van den Bergh PYK, Hadden RDM, Avau B, Vankrunkelsven P, Attarian S, Blomkwist-Markens PH, Cornblath DR, Goedee HS, Harbo T, Jacobs BC, Kusunoki S, Lehmann HC, Lewis RA, Lunn MP, Nobile-Orazio E, Querol L, Rajabally YA, Umapathi T, Topaloglu HA, Willison HJ. European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society Guideline on diagnosis and treatment of Guillain-Barré syndrome. Eur J Neurol. 2023 Dec;30(12):3646-3674. doi: 10.1111/ene.16073. Epub 2023 Oct 10. PMID: 37814552.
