La PET amiloide è un esame di medicina nucleare minimamente invasivo che permette di individuare in vivo la presenza di placche di proteina b-amiloide nel cervello, peculiarità neuropatologica della malattia di Alzheimer (in inglese “Alzheimer’s disease” o AD). A partire dal 2004 sono stati progressivamente sviluppati radiofarmaci che hanno permesso un più esteso utilizzo della PET amiloide non solo in ambito di ricerca, ma anche nella pratica clinica, con sempre maggiore evidenza di utilità, accuratezza diagnostica e impatto sulle scelte terapeutiche.
La Medicina Nucleare da diversi decenni ha rivolto il suo interesse in ambito neurologico: inizialmente con lo studio della perfusione cerebrale, poi delle dinamiche recettoriali, del metabolismo, infine della presenza di proteine patologiche specifiche nelle malattie neurodegenerative. Le risposte offerte dalla Medicina Nucleare danno i maggiori vantaggi quando integrate con informazioni ottenute da altre metodiche diagnostiche (es. radiologiche, neuropsicologiche e cliniche): molto spesso nella pratica comune tale integrazione è difficile da ottenere e la diagnostica risulta spesso condizionata da aspetti organizzativi, come le liste di attesa, la disponibilità sul territorio della medicina nucleare o le “preferenze” del singolo Neurologo.
L’obiettivo di questo articolo è delineare alcuni concetti-chiave attraverso la risposta a tre semplici ma fondamentali domande, cercando di coniugare il punto di vista di una specializzanda in Neurologia e di un Medico Nucleare.
Quando
La PET amiloide dovrebbe essere inserita all’interno di un percorso che preveda l’utilizzo il più possibile “ordinato” delle varie metodiche diagnostiche a disposizione, dai test neuropsicologici (da non sottovalutare) e gli esami morfologici (TC, MRI), ai marcatori liquorali e ai dati PET con radiofarmaco fluorodesossiglucosio (FDG-PET) o radiofarmaco specifico per l’amiloide.
Al fine di giungere a una diagnosi di AD in fase sempre più precoce e in maniera più accurata è possibile supportare la clinica con l’uso di biomarcatori. L’alterazione dei biomarcatori può essere studiata attraverso l’analisi del liquido cefalorachidiano (in inglese “cerebrospinal fluid” o CSF) o PET con radiofarmaci specifici: la prima metodica annovera tra i vantaggi il basso costo, la vasta disponibilità, la grande esperienza e standardizzazione; tra gli svantaggi vi sono la relativa invasività, la scarsa accettazione da parte dei malati, le relative controindicazioni collegate ad alcune patologie concomitanti (che determinano l’assunzione di terapia anticoagulante o antiaggregante). Da un punto di vista della resa diagnostica, l’analisi del CSF e i radiofarmaci per amiloide sono in accordo in un’altissima percentuale di casi, in particolare comparando i risultati PET con i rapporti b42/t-tau e b42/p-tau su CSF. La PET amiloide in fase diagnostica precoce può risultare vantaggiosa in coloro che rifiutano la rachicentesi (circa il 10% dei pazienti), in coloro che presentano controindicazioni assolute (non più del 5%) ed in caso di risultati non conclusivi dell’analisi del CSF (15-20%). Un vantaggio ulteriore della PET amiloide è quello di fornire informazioni sul “carico” e sulla disposizione topografica della malattia, oltre che sulla sua evoluzione.
Nel 2013 l’Amyloid imaging task force ha sviluppato dei criteri per l’impiego della PET amiloide, in particolare per pazienti con un deficit cognitivo confermato obiettivamente per mezzo di una batteria neuropsicologica standardizzata, la cui causa rimanga incerta al termine di una estesa valutazione in un CDCD (Centro per i Disturbi Cognitivi e le Demenze) e per cui conoscere se vi sia o meno amiloidosi cerebrale aumenti la certezza diagnostica e modifichi in modo sostanziale la gestione clinico-terapeutica del paziente. In particolare, la PET amiloide è indicata per i casi di Mild Cognitive Impairment (MCI) persistente o progressivo, decadimenti cognitivi con caratteristiche atipiche o “miste” e nelle Early Onset Dementias, ovvero sotto i 65 anni di età.
La maggiore sensibilità della PET amiloide in soggetti più giovani può essere sottolineata dal confronto tra PET amiloide, che traccia un processo patogenetico (la deposizione anomala di placche di amiloide) e FDG-PET, che traccia l’effetto di tale fenomeno, ovvero la morte neuronale: la specificità della PET amiloide si riduce con il progredire dell’età, quando la deposizione di amiloide può aumentare in maniera parafisiologica (una PET amiloide positiva può essere riscontrata in circa il 50% di pazienti anziani senza deficit cognitivi). I due esami hanno un significato diagnostico e prognostico complementare: pazienti con PET amiloide positiva e FDG-PET negativa mantengono più a lungo le loro capacità cognitive, con un’evoluzione lenta (la deposizione anomala di amiloide inizia molti anni prima dello sviluppo del danno neuronale e conseguente deficit cognitivo).
Come
Sono disponibili in commercio tre radiofarmaci per l’amiloide: 18-F-Fluorbetaben, 18F-Flutemetamol e 18F-Fluorbetapir (quest’ultimo non in commercio in Italia). Sono sostanzialmente equivalenti e vengono utilizzati in maniera intercambiabile.
Per quanto riguarda le “difficoltà” di interpretazione dei risultati della PET amiloide, queste sono più per il Neurologo che per il Medico Nucleare: quest’ultimo per potere “leggere” le immagini PET amiloide deve ottenere una particolare certificazione rilasciata da AIFA a seguito del superamento di un corso specifico, ma nel redigere il referto deve segnalare solo la presenza o meno di placche amiloide (referto qualitativo dicotomico -positivo/negativo-).
Perché
La valutazione delle tecnologie sanitarie (Health Technology Assessment – HTA) è un processo multidisciplinare che sintetizza le informazioni sulle questioni cliniche, economiche, sociali ed etiche connesse all’uso di una tecnologia sanitaria: attualmente nessun biomarcatore per la diagnosi di AD è stato sottoposto a tale processo, ma avere un percorso diagnostico (non solo un radiofarmaco) sensibile e specifico potrebbe ridurre la necessità di esami più o meno costosi e consentire di arrivare più velocemente alla diagnosi. Lo studio IDEAS (Imaging Dementia Evidence for Amyloid Scanning) ha dimostrato che i risultati di PET amiloide hanno cambiato la “confidenza” nella diagnosi e il management in un numero di pazienti vicino al 60% (valore che, per fornire un termine di paragone, è circa il doppio rispetto a quanto faccia la FDG-PET in campo oncologico).
La PET amiloide e i suoi radiofarmaci presentano un costo molto più alto rispetto a tutte le altre metodiche diagnostiche menzionate. Occorre però non confondere il “costo” di una prestazione, con la “rimborsabilità” (la copertura assicurativa della stessa da parte del sistema sanitario) o con il suo “valore” economico, cioè il peso relativo rispetto a tutte le varie combinazioni di possibili alternative di diagnosi e trattamento. Per la FDG-PET in oncologia, ad esempio, è stato dimostrato che, nonostante il “costo” relativamente elevato, tale metodica è cost effective, perché consente di modificare il percorso clinico di circa il 30% dei pazienti, costituendo uno strumento di ottimizzazione e personalizzazione delle cure in grado di migliorare l’efficienza del sistema (quindi generare “risparmi”). Per la PET amiloide (e per tutti i percorsi diagnostico-terapeutici per le malattie neurodegenerative) questa evidenza non esiste ancora, ma è molto probabile, visti i precedenti e le premesse, che arriverà.
La diagnosi precoce e la definizione del “carico” di malattia all’esordio saranno inoltre aspetti di primaria importanza qualora siano approvati i farmaci disease modifying attivi nella rimozione dei depositi cerebrali di proteina amiloide, sia al momento dell’introduzione della terapia che nel monitoraggio degli effetti terapeutici nel tempo.
Conclusioni
La PET amiloide è quindi un validissimo strumento nelle mani del Neurologo, che deve però essere utilizzato in maniera appropriata all’interno di un percorso diagnostico articolato e centrato sul paziente, e ottimizzato per essere reso sostenibile da un sistema sanitario universalistico come quello italiano.
Dott.ssa Irene Mattioli
Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia
irene.mattioli1994@gmail.com
Con il contributo del Dott. Luca Tagliabue, Direttore Struttura Complessa di Medicina Nucleare, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano
Bibliografia
- Chapleau M, Iaccarino L, Soleimani-Meigooni D, Rabinovici GD. The Role of Amyloid PET in Imaging Neurodegenerative Disorders: A Review. J Nucl Med. 2022 Jun;63(Suppl 1):13S-19S. doi: 10.2967/jnumed.121.263195. PMID: 35649652; PMCID: PMC9165727.
- Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Liu E, Molinuevo JL, Montine T, Phelps C, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018. PMID: 29653606; PMCID: PMC5958625.
- Palmqvist S, Zetterberg H, Mattsson N, Johansson P; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative; Minthon L, Blennow K, Olsson M, Hansson O; Swedish BioFINDER Study Group. Detailed comparison of amyloid PET and CSF biomarkers for identifying early Alzheimer disease. Neurology. 2015 Oct 6;85(14):1240-9. doi: 10.1212/WNL.0000000000001991. Epub 2015 Sep 9. PMID: 26354982; PMCID: PMC4607601.
- Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, Donohoe KJ, Foster NL, Herscovitch P, Karlawish JH, Rowe CC, Carrillo MC, Hartley DM, Hedrick S, Pappas V, Thies WH; Alzheimer’s Association; Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging; Amyloid Imaging Taskforce. Appropriate use criteria for amyloid PET: a report of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimer’s Association. Alzheimers Dement. 2013 Jan;9(1):e-1-16. doi: 10.1016/j.jalz.2013.01.002. PMID: 23360977; PMCID: PMC3733252.
- Kolanko MA, Win Z, Loreto F, Patel N, Carswell C, Gontsarova A, Perry RJ, Malhotra PA. Amyloid PET imaging in clinical practice. Pract Neurol. 2020 Dec;20(6):451-462. doi: 10.1136/practneurol-2019-002468. Epub 2020 Sep 24. PMID: 32973035.
- Rabinovici GD, Gatsonis C, Apgar C, Chaudhary K, Gareen I, Hanna L, Hendrix J, Hillner BE, Olson C, Lesman-Segev OH, Romanoff J, Siegel BA, Whitmer RA, Carrillo MC. Association of Amyloid Positron Emission Tomography With Subsequent Change in Clinical Management Among Medicare Beneficiaries With Mild Cognitive Impairment or Dementia. JAMA. 2019 Apr 2;321(13):1286-1294. doi: 10.1001/jama.2019.2000. PMID: 30938796; PMCID: PMC6450276.
