Stay up LATE

Negli ultimi anni, l’attenzione dei ricercatori che studiano il dinamico campo dei Disturbi Neurocognitivi (DNC) è stata colta da una condizione neurologica recentemente descritta, ovvero la Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, altrimenti definita con l’accattivante denominazione di “LATE”. Sebbene vari studi avessero individuato le caratteristiche neuropatologiche cardine della LATE (LATE-neuropathologic changes, o LATE-NC) già alla fine degli anni ‘90, solo nel 2019 lo sforzo collettivo di un Consensus Working Group ha portato a una descrizione sistematica del fenomeno, arrivando infine alla revisione più aggiornata del 2023.

Perché LATE?

La scelta dell’acronimo LATE non è casuale. Il gioco di parole racchiuso al suo interno ne svela la prima caratteristica: essa è strettamente associata con l’età avanzata, interessando tipicamente una popolazione più anziana rispetto alle cause degenerative di DNC più note. Nei soggetti ultraottantenni, ad esempio, la prevalenza delle LATE-NC varia dal 20 al 50%, come evidenziato da studi neuropatologici post-mortem.

Sotto il profilo neuropatologico, la LATE si aggiunge alla rosa di patologie associate a depositi della proteina Transactive response DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43), quali Degenerazione Lobare FrontoTemporale (FTLD) e Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), dalle quali si differenzia per criteri neuropatologici ancora in corso di perfezionamento. Nella LATE, TDP-43 perde la regolare immunoreattivià nucleare per accumularsi sotto forma di corpi inclusi all’interno del citoplasma neuronale e, in forma fosforilata, anche negli astrociti e nell’oligodendroglia.

La proteina TDP-43

Si tratta di una proteina ubiquitaria coinvolta nella catena respiratoria mitocondriale, prevalentemente nucleare ma con funzioni anche citoplasmatiche.  L’estremità C-terminale è quella principalmente implicata nella modulazione della sua solubilità e, conseguentemente, è quella più frequentemente interessata da modifiche patologiche.

Gli stadi della LATE

Come suggerito dal nome (Limbic-predominant), i processi neurodegenerativi si sviluppano inizialmente nella regione limbica coinvolgendo l’amigdala o l’ippocampo (stadio 1 del Consensus Staging). Il contemporaneo interessamento di queste due regioni indica lo stadio 2. Nello stadio 3, la progressione della LATE interessa dunque il giro medio del lobo frontale, prima di diffondersi ad altre strutture cortico-sottocorticali. Sebbene altri sistemi classificativi siano stati proposti, quello proposto dal Consensus Working Group appare il più semplice e immediato.

I sintomi della LATE

Clinicamente, i sintomi della LATE ricordano la sindrome amnestica della malattia di Alzheimer. Da un punto di vista neuropsicologico, il task di richiamo differito nelle prove di memoria verbale evidenzia una severa compromissione della memoria episodica, a fronte di una fluenza verbale preservata. Il “risparmio” della fluenza semantica è altamente suggestivo di LATE “pura”, dunque un utile indicatore nella diagnosi differenziale con la malattia di Alzheimer (AD) e la Demenza FrontoTemporale (FTD) a parità di livello cognitivo globale.

Il problema della co-patologia

Amiloidopatia e proteinopatia TDP-43 possono tuttavia coesistere, portando a quadri caratterizzati da più rapida evoluzione, nonché maggior agitazione e aggressività.

Quadri di overlap fra LATE-NC e sinucleinopatia con presenza di Corpi di Lewy sono stati a loro volta descritti e, curiosamente, i depositi di TDP-43 e α-sinucleina possono interessare gli stessi neuroni a livello limbico. Clinicamente, non si osserva un fenotipo specifico LATE-DLB, ma è possibile riscontrare un’evidente compromissione della memoria episodica, semantica e di lavoro nelle forme associate a sinucleinopatia limbica, pressoché́ assente in caso di interessamento neocorticale.

Infine, una più semplice differenziazione è possibile fra quadri di LATE e quadri di SLA, in quanto il mancato coinvolgimento dei motoneuroni da parte dei processi degenerativi mediati da TDP-43 risulta in una più semplice demarcazione tanto fenotipica quanto neuropatologica. Meno chiara risulta invece la distinzione fra LATE e accumulo di TDP-43 nel contesto di encefalopatia traumatica cronica, in assenza di una anamnesi chiaramente indicativa di quest’ultima.

Una diagnosi complessa

A dispetto dei notevoli sforzi descrittivi e classificativi, l’assenza di biomarcatori specifici non consente tuttora la diagnosi in vivo di LATE. Gli studi di neuroimaging hanno indicato alcune caratteristiche peculiari, seppur non raggiungendo una sufficiente accuratezza diagnostica. Nella LATE, ad esempio, l’atrofia ippocampale e la sua alterazione morfologica sono più prominenti rispetto all’AD, ma questo non tiene conto delle condizioni di overlap. In presenza di sclerosi ippocampale, inoltre, è stata osservata asimmetria nonché una progressione cranio-caudale dei reperti di atrofia. Traslando questi concetti a un framework diagnostico, è stata proposta la compatibilità dei quadri A+T-(N)+ (ossia amiloidopatia in assenza di taupatia ma in presenza di neurodegenerazione significativa) nonché dei quadri A-T-(N)+ (sola neurodegenerazione in assenza di biomarcatori specifici di AD) con LATE. Naturalmente, per non incorrere in errori grossolani, tale approccio dovrebbe essere razionalmente applicato in soggetti con esordio clinico databile in età realmente avanzata (es. >80 anni), fenotipo compatibile e assenza di “red flags” per altre condizioni Suspected Non-Alzheimer Pathology, quali FTD variante comportamentale o associata ad afasia primaria progressiva, parkinsonismi atipici e simili.

Prospettive terapeutiche

Sebbene molti trial siano già stati condotti su pazienti affetti da proteinopatia TDP-43 associata a SLA o FTD, nessuna terapia è stata approvata per il trattamento della LATE. Approcci quali oligonucleotidi antisenso, short interfering RNA, immunoterapia e gene delivery sono stati testati senza successo. Non è tuttora chiara, infine, l’eventuale applicabilità di trattamenti anti-Alzheimer a soggetti affetti da LATE. Tuttavia, secondo specialisti della patologia (Nelson et al.), l’interessamento del prosencefalo basale nella LATE renderebbe l’approccio con inibitori dell’acetilcolinesterasi almeno meritevole di verifica.

In conclusione, la LATE rappresenta un nuovo e interessante oggetto di studio per gli esperti di disturbi neurocognitivi. In futuro saranno necessari studi approfonditi che permettano una più profonda comprensione dei suoi risvolti neuropsicologici e, non di minor importanza, la sua diagnosi in vivo.

Dott.ssa Mirella Russo

Neurologa e Dottoranda

Università degli Studi “G. d’Annunzio” di Chieti-Pescara

mirella.russo92@gmail.com

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