Negli ultimi 50 anni la ricerca clinica e preclinica si è ampiamente interessata delle basi fisiopatologiche dell’emicrania.
Sebbene ad oggi non sia ancora stato identificato il “primum movens” dell’emicrania, il calcitonin-gene related peptide (CGRP), un neuropeptide di 37 aminoacidi, sembra rivestire un ruolo cruciale nell’attacco emicranico (Deen et al., 2017; doi 10.1186/s10194-017-0807-1).
Dalla prima ipotesi di un suo coinvolgimento nell’emicrania nel 1985 (Goadsby et al., 1993; doi:10.1002/ana.410330109), il CGRP è stato a lungo studiato, fino a definirne due sue proprietà fondamentali: mediazione della nocicezione craniale, e azione vasodilatatrice (Deen et al., 2017; doi: 10.1186/s10194-017-0807-1).
Essendo entrambe queste azioni implicate nell’attacco emicranico, i primi farmaci in grado di bloccare competitivamente l’effetto del CGRP, tramite azione sul suo recettore, furono messi a punto, prendendo il nome di GEPANTI (Benemei et al., 2017; doi: 10.1186/s10194-017-0811-5).
Sebbene efficaci nel trattamento dell’emicrania, la bassa biodisponibilità e la tossicità epatica hanno spinto verso una nuova categoria di anticorpi monoclonali, diretti contro il CGRP-molecola, e non contro il suo recettore. I risultati dei trial riguardo questi anticorpi anti-CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab), sono stati recentemente oggetto di revisioni e metanalisi (Hou et al., 2017; doi: 10.1186/s10194-017-0750-1; Mitsikostas et al., 2017; doi: 10.1097/WCO.0000000000000438), ed i più recenti dati dai trial di fase III sono stati presentati, in forma preliminare che di seguito parzialmente riportiamo, al Congresso della International Headache Society 2017 (http://www.medscape.com/viewarticle/886068#vp_2).
EPTINEZUMAB (ALD403), un anticorpo monoclonale selettivo per CGRP, è stato testato al dosaggio di 1 g IV contro placebo in 163 pazienti con emicrania episodica. Eptinezumab ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nel ridurre i giorni/mese con emicrania (primary outcome dello studio), con una riduzione di 5.6 vs 4.6 giorni, ed un number needed to treat (NNT) di 4.7. La tollerabilità del farmaco è stata comparabile rispetto al placebo, considerando che gli effetti avversi totali sono stati segnalati nel 57% dei pazienti trattati con eptinezumab, rispetto al 52% dei pazienti trattati con placebo (Dodick et al., 2014; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70209-1; Mitsikostas et al., 2017; doi: 10.1097/WCO.0000000000000438). I risultati preliminari dei trial di fase III (PROMISE-1), riportati dall’azienda farmaceutica produttrice anche al recente Congresso della International Headache Society 2017, suggerirebbero una netta superiorità di eptinezumab rispetto al placebo, confermata con ciascun dosaggio testato (30, 100 o 300 mg/mese per 4 mesi).
In particolare, è stata mostrata una riduzione dei giorni di emicrania/mese di 4.3 contro i 3.1 del placebo, ed è stata sottolineata la rapidità e stabilità della durata, con inizio effetto già dalla prima settimana e buona risposta alla 12° settimana (49-57% dei pazienti trattati con eptinezumab con risposta>50% rispetto al 37.4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo) (http://investor.alderbio.com/releasedetail.cfm?releaseid=1031418; http://www.medscape.com/viewarticle/886068#vp_2).
GALCANEZUMAB (LY2951742), anch’esso anticorpo monoclonale umanizzato contro CGRP molecola, è stato testato nella formulazione 150 mg s.c./2 settimane per 3 mesi contro placebo in 218 pazienti emicranici senz’aura episodici. Galcanezumab ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nel ridurre i giorni/mese con emicrania (primary oucome dello studio), diminuendo di 4.2 giorni contro i 3.0 giorni del placebo, con NNT di 4.0 (Dodick et al., 2014; doi: 10.1016/S1474-4422(14)70128-0). I risultati preliminari del REGAIN, uno studio di fase III su galcanezumab, sono stati resi noti dal produttore e presentati al Congresso della International Headache Society 2017 (http://www.medscape.com/viewarticle/886068#vp_2; https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?releaseid=1026201). In quest’ultimo studio, di cui si attende la pubblicazione, galcanezumab è stato testato con due dosaggi differenti (120 mg/mese –con dose carico di 240 mg-, n=278, o 240 mg/mese, n=277) versus placebo (n=558) in pazienti con emicrania cronica. Entrambi gli schemi posologici di galcanezumab avrebbero maggiore efficacia rispetto al placebo dopo 1-3 mesi di trattamento, con una riduzione significativa di giorni di emicrania/mese (MHDs) (>4 giorni, p<.001), giorni/mese con utilizzo di sintomatici, e score al Migraine-Specific Quality of Life questionnaire. L’efficacia di galcanezumab nel trattamento dell’emicrania episodica risulta anche dai risultati preliminari dei trial EVOLVE-1, effettuato in USA e Canada, ed EVOLVE-2, multinazionale, anch’essi presentati all’IHC (http://www.medscape.com/viewarticle/886068#vp_2).
FREMANEZUMAB (TEV-48125 CGRP ligand), altro anticorpo ligando di CGRP, è stato testato al dosaggio di 225 mg o 60 mg s.c. ogni 4 settimane per 9-12 settimane contro placebo, in pazienti con emicrania senz’aura episodica. Da notare che la popolazione reclutata è differente rispetto agli altri trial, in quanto (i) il numero di attacchi al baseline è maggiore (11.3-11.5 giorni/mese per gruppo), (ii) è stato permesso l’utilizzo di 1 altro farmaco di profilassi ed (iii) è stato consentito l’uso frequente di triptani (>10/mese) (Mitsikostas et al., 2017; doi: 10.1097/WCO.0000000000000438). Fremanezumab 600 mg è stato dimostrato efficace nel ridurre i giorni/mese di emicrania rispetto al placebo (6.27 vs. 3.46), con un tasso di risposta del 53% (vs 28% del placebo) ed un NNT di 4.0. E’ stata inoltre osservata una riduzione nell’utilizzo di triptani nei pazienti trattati con fremanezumab (1.5-1.7 capsule in meno nelle ultime 4 settimane di trattamento) (Bigal et al., 2015; http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00249-5; Mitsikostas et al., 2017; doi: 10.1097/WCO.0000000000000438).
I risultati preliminari degli studi di fase III in pazienti con emicrania episodica (HALO-EM) e cronica (HALO-CM) sono stati riportati dal produttore, e presentati al Congresso della International Headache Society 2017 (http://www.tevapharm.com/news/teva_s_fremanezumab_meets_all_primary_secondary_endpoints_across_both_monthly_and_quarterly_dosing_regimens_in_phase_iii_study_in_episodic_migraine_prevention_06_17.aspx; http://www.medscape.com/viewarticle/886068#vp_2). Fremanezumab al dosaggio di 225 mg/mese o 675 mg trimestrale è stato comparato con placebo, mostrando una riduzione del 50% del numero di giorni di cefalea/mese nel 44-48% dei pazienti trattati con fremanezumab rispetto al 27.9% dei pazienti trattati con placebo. Una significativa superiorità del trattamento con fremanezumab è stata segnalata anche nel trial HALO-CM, condotto in pazienti con emicrania cronica (http://www.medscape.com/viewarticle/886068#vp_2).
Con estremo interesse tutta la comunità scientifica attende la pubblicazione dei trial di fase III riguardanti gli anticorpi monoclonali diretti contro CGRP molecola, e la successiva autorizzazione per l’immissione in commercio. Questi nuovi farmaci potrebbero rappresentare una enorme risorsa per la terapia non solo dell’emicrania episodica, ma anche delle forme croniche, con un significativo e determinante impatto sulla qualità di vita dei pazienti.
Michele Romoli, Perugia
