Nuovi bersagli molecolari e prospettive future nella terapia dell’emicrania

L’emicrania è considerata la patologia neurologica più diffusa e invalidante negli under 50, interessando circa un miliardo di individui in tutto il mondo. Si caratterizza per la ricorrenza di episodi cefalalgici di moderata o severa entità associati ad un tipico corteo sintomatologico. Sebbene la patogenesi sia stata descritta solo in parte, un ruolo cruciale è rappresentato dal sistema trigemino-vascolare, substrato anatomo-fisiologico del dolore emicranico. Secondo il modello del sistema trigemino-vascolare, la trasmissione nocicettiva origina dall’attivazione e dalla sensitizzazione dei neuroni trigemino-vascolari, le cui afferenze innervano le meningi e i vasi circostanti. L’attivazione di questi neuroni determina il rilascio di sostanze vasoattive, quali il peptide correlato al gene della calcitonina – CGRP, che inducono la neuroinfiammazione locale. Il processo di sensitizzazione è mediato dall’apertura di canali ionici nei vasi meningei e coinvolge anche i neuroni troncoencefalici di secondo ordine e talamici di terzo ordine, estendendosi fino alle aree corticali somatosensoriali deputate alla percezione del dolore. La terapia preventiva tradizionale si basa sull’utilizzo di farmaci appartenenti a svariate classi farmacologiche (anti-epilettici, beta-bloccanti, anti-depressivi, calcio-antagonisti), ed è associata, con frequenza variabile, ad effetti collaterali che ne compromettono l’aderenza e l’efficacia.

I progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici dell’emicrania verificatisi nell’ultima decade hanno determinato un’imponente espansione dell’armamentario terapeutico attualmente a disposizione di medici e pazienti. In particolare, le terapie preventive specifiche per l’emicrania cronica approvate negli ultimi anni hanno come bersaglio il pathway del sopracitato CGRP, e comprendono anticorpi monoclonali contro il recettore di CGRP (erenumab) o il suo ligando (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab). Le piccole molecole antagoniste del recettore del CGRP (gepanti: ubrogepant, rimegepant) hanno dimostrato, invece, efficacia e buona tollerabilità nella terapia dell’attacco acuto. 

Tuttavia, lo sviluppo di terapie alternative è giustificato dalla mancata o incompleta risposta e dalla ridotta tollerabilità ai farmaci che hanno CGRP come bersaglio. Sono stati condotti, pertanto, numerosi studi mirati alla scoperta di nuovi target molecolari e svariati altri trial sono attualmente in corso. Di seguito saranno discussi quelli che hanno destato maggiore interesse nella comunità scientifica. 

Uno dei target alternativi più studiati è rappresentato dalla molecola di segnale PACAP (peptide d’attivazione dell’adenilato ciclasi pituitario) e dal suo recettore PAC₁, entrambi largamente espressi nel sistema trigemino-vascolare. L’infusione endovenosa delle isoforme umane PACAP38 e PACAP27 è risultata efficace nell’indurre attacchi emicranici in soggetti suscettibili, confermando il ruolo di PACAP e del suo recettore nella patogenesi dell’emicrania. Un trial randomizzato in doppio cieco, recentemente pubblicato su Cephalalgia, ha studiato l’efficacia e la sicurezza di AMG 301, un anticorpo monoclonale contro il recettore PAC₁. AMG301, tuttavia, non si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre i giorni di emicrania mensili nei 343 pazienti arruolati nello studio, pertanto la compartecipazione di PACAP nell’eziopatogenesi emicranica necessita di ulteriori approfondimenti. A tal proposito, è in corso un trial clinico di fase II i cui risultati sono attesi nei prossimi mesi.

Altri target terapeutici in corso di studio riguardano molecole note in altri disturbi neurologici. L’oressina (o ipocretina), conosciuta per il suo ruolo nella regolazione del ciclo sonno-veglia, potrebbe partecipare alla genesi dell’emicranica data la già nota iperattività ipotalamica che precede l’attacco emicranico. A tal proposito, Filorexant, un antagonista dei recettori 1 e 2 dell’oressina, ha completato la fase 2 di sperimentazione clinica senza tuttavia dimostrare una superiorità rispetto al placebo nei pazienti affetti da emicrania episodica, anche a causa dell’insorgenza di effetti collaterali quali la sonnolenza, che ne hanno condizionato la tollerabilità. In futuro, un antagonismo selettivo di uno dei due recettori dell’oressina potrebbe risultare più tollerato rispetto all’antagonismo duale, per cui i nuovi studi saranno orientati verso tale direzione. 

Il glutammato, il principale tra i neurotrasmettitori eccitatori cerebrali, è un altro potenziale target nella profilassi, considerata la condizione di ipereccitabilità corticale riscontrata nel “cervello emicranico”. La memantina, antagonista del recettore N-metil D-aspartato (NMDA), è risultata efficace e tollerata in diversi trial clinici randomizzati. Gli studi riguardanti altre molecole attive nella modulazione dei recettori glutammatergici (perampanel e raseglurant) sono stati invece interrotti per scarso beneficio o insorgenza di effetti collaterali.

Un interessante articolo pubblicato su Annals of Neurology ha identificato possibili nuovi bersagli terapeutici attraverso l’utilizzo di modelli provocativi umani; in particolare, è stata studiata l’amilina, sostanza vasoattiva simile al CGRP. Trentasei soggetti sono stati arruolati nello studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, che ha paragonato la capacità della pramlintide (analogo sintetico dell’amilina) nell’indurre un attacco emicranico rispetto al CGRP, avente proprietà vasoattive e provocative note. L’infusione di pramlintide è risultata efficace quanto il CGRP nel provocare episodi di emicrania senz’aura e sintomi associati; l’aspetto più interessante, come sottolineano gli autori dello studio, è che l’amilina agisce come antagonista di un complesso recettoriale diverso rispetto a quello del CGRP, determinando un ampliamento del repertorio dei biomarcatori emicranici. 

Inoltre, è stato di recente pubblicato su Brain uno studio illuminante nell’ambito dei nuovi bersagli molecolari nell’emicrania. Lo studio ha preso in considerazione il levcromakalim che, agendo sull’apertura dei canali del potassio sensibili all’ATP (K_ATP), si è dimostrato efficace nell’indurre attacchi di emicrania, con o senza aura, nei soggetti arruolati. Questa scoperta ha fatto luce su un nuovo possibile target terapeutico, localizzato più a valle rispetto alla cascata di segnale intracellulare precedentemente descritta, pertanto di notevole importanza a livello clinico. Secondo gli autori dello studio, infatti, l’efflusso extracellulare dalle fibrocellule muscolari lisce e dalle cellule gliali è responsabile con distinti meccanismi, da una parte, del dolore, attraverso la depolarizzazione delle fibre sensitive perivascolari del sistema trigeminale, e dall’altra, della Cortical Spreading Depression e quindi dell’aura emicranica. La disfunzione dei canali K_ATP, pertanto, potrebbe rappresentare un fondamentale substrato eziologico dell’emicrania con e senza aura e, se gli studi futuri dovessero confermare il suo ruolo, un nuovo interessante bersaglio farmacologico. 

Altri potenziali target farmacologici in corso di studio includono: l’amiloride, antagonista del recettore ASIC₁ (Acid-Sensing Ion Channel), gli antagonisti dei canali TRP (Transient Receptor Potential), gli inibitori delle fosfodiesterasi e il sepranolone (modulatore del recettore GABA_A).

In conclusione, l’universo dei meccanismi molecolari implicati nella genesi del dolore emicranico è in continua espansione; la scoperta di farmaci anti-CGRP ha aperto la strada a numerosi studi orientati ad identificare nuovi target farmacologici all’interno del sistema trigemino-vascolare, inclusi i sopracitati neuropeptidi e canali ionici. L’obiettivo è quello di creare un armamentario di farmaci efficaci e ben tollerati, al fine di poter offrire a sottogruppi diversi di pazienti, la terapia più appropriata.

Dott. Oreste Marsico Università degli Studi “Magna Græcia” di Catanzaro
oremars92@gmail.com

Dott. Michele Trimboli Università degli Studi “Magna Græcia” di Catanzaro

m.trimboli@materdominiaou.it

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