Il 29 giugno 2019 l’FDA ha ufficialmente annunciato l’approvazione di Eculizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la componente C5 del complemento, nel trattamento della Neuromielite Ottica (NMOSD) positiva per anticorpi anti-AQP4.
Le NMOSD sono uno spettro di malattie infiammatore del sistema nervoso centrale ad eziopatogenesi immuno-mediata; l’andamento della malattia è remittente-recidivante con un accumulo progressivo di disabilità ad ogni ricorrenza e con alti tassi di mortalità, fattori che rendono fondamentale instaurare un trattamento immunosoppressivo a lungo termine per prevenire gli attacchi.
La patogenesi del danno astrocitario e neuronale delle NMOSD è tuttora oggetto di studi; esso è verosimilmente mediato dall’immunità umorale, ed è stato dimostrato il ruolo patogenetico diretto degli anticorpi anti-AQP4 nelle forme in cui essi sono presenti. Da studi su modelli pre-clinici sembra che il danno sia mediato dal sistema del complemento: in modelli animali l’iniezione intracerebrale di soli anticorpi anti-AQP4 non è sufficiente a scatenare la demielinizzazione, che invece avviene se insieme agli anticorpi viene iniettato un siero umano contenente i fattori del complemento. Nei topi, lesioni del sistema nervoso centrale simili a quelle delle NMOSD vengono riprodotte solo quando vengono iniettati anticorpi anti-AQP4 modificati in maniera tale da potenziare l’attivazione del complemento (CDC) e la citotossicità anticorpo-mediata (ADCC), ma non se manca uno di questi due elementi. Nei ratti in cui è stato somministrato l’anticorpo anti-AQP4 per via periferica, infine, il danno centrale viene prevenuto dalla deplezione del complemento.
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Non vi sono linee guida ben definite nel trattamento delle NMOSD, né trattamenti approvati specificatamente per la malattia; le terapie a cui i pazienti sono sottoposti (corticosteroidi, immunosoppressori, anticorpi monoclonali come il Rituximab) sono quindi off-label. Giunge come un buon auspicio l’approvazione di Eculizumab nel trattamento delle NMOSD anti-AQP4 positive, approvazione redatta in seguito ai risultati positivi dello studio PREVENT.
PREVENT è un trial clinico time-to-event, randomizzato in doppio cieco, che ha reclutato 143 pazienti, randomizzati con rapporto 2:1 ad Eculizumab ev (una dose da 900 mg alla settimana per le prime 4 dosi, e successivamente una dose di mantenimento da 1200 mg ogni due settimane) versus placebo. Sono stati esclusi pazienti che avevano effettuato terapia con Mitoxantrone o Rituximab nei 3 mesi precedenti, IVIg nelle 3 settimane precedenti, o che assumevano più di 20 mg/die di prednisone o dose equivalente, mentre altre terapie immunosoppressive che i pazienti assumevano sono state proseguite durante il trial. L’endpoint primario la prima ricaduta accertata; lo studio è stato concluso dopo 23 ricadute delle 24 inizialmente previste. 3 pazienti, dei 96 trattati con Eculizumab, ha avuto una ricaduta (3%), contro i 20 su 47 del gruppo placebo (43%) (p<0,001). Il tasso di ricaduta per anno era 0,02 nel gruppo Eculizumab e 0,35 nel gruppo placebo, quindi con una riduzione significativa del numero di ricadute per anno ed una riduzione del rischio di attacchi del 94%. Non è stata rilevata una differenza significativa nelle scale di progressione di disabilità applicate (EDSS, mRS, Hauser Ambulation Index, EQ-5D-3L) fra i due gruppi, ma tale risultato può essere addotto alla breve durata dello studio ed al fatto che il follow-up dopo la ricaduta durava al massimo 6 settimane. Gli eventi avversi più frequentemente associati con il trattamento con Eculizumab sono stati infezioni delle alte vie respiratorie e cefalea; da notare comunque che il numero di eventi avversi è risultato maggiore per i pazienti che hanno assunto con placebo, e che prima del trial tutti i pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione per meningococco.
L’efficacia di Eculizumab è un risultato incoraggiante; chissà che nel futuro, approfondendo maggiormente la patogenesi delle NMOSD, non si possano scoprire potenziali nuovi potenziali target farmacologici che possano dare speranza a migliaia di pazienti affetti da questa devastante malattia.
A questo proposito, fra i nuovi agenti che potrebbero essere approvati nel breve termine nel trattamento delle NMOSD, da tenere d’occhio:
- Inebilizumab, che lega ad alta affinità il CD19 causando così una significativa deplezione dei linfociti B, nello studio N-Momentum è stato utilizzato come monoterapia nei pazienti affetti da NMOSD sia anticorpi anti-AQP4 positivi che negativi, e ha dimostrato una riduzione del rischio di attacchi del 77%. Ha ricevuto nel marzo 2019 il Breakthrough Therapy Designation dall’FDA
- Satralizumab, anticorpo umanizzato diretto contro il recettore dell’IL-6, è in studio nel trial SAkuraSky come terapia aggiuntiva nelle NMOAS anti-AQP4 positive o negative, e nel trial SAkuraStar come monoterapia nelle NMOSD anti-AQP4 positive. Il farmaco nel dicembre 2018 ha ricevuto il Breakthrough Therapy Designation dall’FDA per i risultati positivi ottenuti in particolare nel SAkuraStar
Lucia Campetella, Università Cattolica, Roma
References:
Pittock, S. J., Berthele, A., Fujihara, K., Kim, H. J., Levy, M., Palace, J., … Wingerchuk, D. M. (2019). Eculizumab in Aquaporin-4–Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. New England Journal of Medicine, NEJMoa1900866. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1900866
Thurman, J. M., & Yapa, R. (2019). Complement therapeutics in autoimmune disease. Frontiers in Immunology, 10(APR). https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00672