Negli ultimi 5 anni si è assistito ad un intenso susseguirsi di trial clinici incentrati sul trattamento farmacologico delle fasi precoci e/o prodromiche della malattia di Alzheimer, pur tuttavia senza i benefici sperati.
L’ ultimo risultato deludente è arrivato dall’ interruzione, per mancanza di efficacia, dello studio di fase III sponsorizzato da Biogen concernente l’utilizzo dell’ anticorpo monoclonale “Aducanumab” contro gli aggregati di amiloide nel trattamento dei pazietti affetti da MCI (mild cognitive impairment) amnesico e demenza di Alzheimer (AD) di grado lieve.
Ciò nonostante, una nuova speranza di poter meglio comprendere i meccanismi patogenetici che sottendono la malattia di Alzheimer, e, quindi, di scoprire nuovi “target” per eventuali, promettenti terapie farmacologiche, è recentemente emerso da un ultimo interessante studio neuro-patologico, pubblicato su Nature lo scorso 25 Marzo.
Tale studio ha dimostrato per la prima volta la presenza significativa di alterazioni nella neurogenesi ippocampale nei cervelli di soggetti adulti affetti da malattia di Alzheimer.
E’ stata dapprima analizzata una corte di 13 ippocampi ottenuti dai cervelli di soggetti neurologicamente privi di qualsiasi malattia neurologica di età compresa tra i 43 e gli 87 anni. In tali campioni si è dimostrata la presenza di neuroni immaturi nel giro dentato (DG) dell’ ippocampo di tutti i soggetti analizzati, attraverso l’utilizzo di una marker proteico doublecortin (DCX+) che viene espressa solo dalle cellule nervose più immature. Inoltre, è stato possibile anche differenziare il diverso grado di maturazione di tali cellule attraverso due markers di differenziazione cellulare: la PSA-NCAM e la
calretinina (CR). Tali dati supporterebbero l’evidenza di una continua neurogenesi ippocampale che è presente durante tutto il corso della vita dell’ età adulta.
Successivamente, è stata eseguita la stessa analisi prendendo in esame una corte di 45 ippocampi prelevati da cervelli di soggetti di età compresa tra i 52 e i 97 anni, che erano affetti da demenza di Alzheimer. La stratificazione della fase di malattia è stata eseguita in accordo alle 6 fasi di neurodegenerazione del modello neuropatologico di Braak.
Il primo dato interessante che ha rivelato l’analisi, è stato che il numero di cellule nervose immature nel giro dentato in tali soggetti, si riduceva significativamente e progressivamente con l’ avanzare della malattia. Tale numero di cellule decresceva anche in rapporto all’ età in relazione ai fisiologici fenomeni della senescenza. Tuttavia, comparando il numero di cellule immature nei soggetti sani, rispetto a quelli con malattia di Alzheimer, era consistentemente più elevato nei primi rispetto ai secondi, a prescindere dall’ età.
Inoltre, analizzando i vari stadi di Braak, è emerso un altro dato significativo:
la perdita consistente di cellule nervose immature nel giro dentato avveniva già nelle fasi “early” della malattia, ovverosia nei primi 3 stadi di Braak, prima delle comparsa dei tipici grovigli neurofibrillari e delle placche di amiloidi in tale area cruciale dell’ ippocampo.
Questi fenomeni neuropatologici sono stimati poter avvenire in anticipo, anche di anni, rispetto alla deposizione delle placche di amiloidi e dei fenomeni neurodegenerativi tipici della neuropatogenesi alzheimeriana.
Tale studio ha dimostrato per la prima volta la presenza di alterazione dei meccanismi di neurogenesi nell’ ippocampo di soggetti affetti da AD.
Tali dati sono molto promettenti, considerando che la presenza di queste alterazioni in vivo con metodiche non invasive potrebbe essere utilizzato come biomarker diagnostico nelle fasi “early” di malattia.
Inoltre, le strategie terapeutiche volte a reintegrare l’alterazione del processo neurogenetico nell’ ippocampo e non solo, potrebbero essere l’elemento di svolta per poter progettare e sperimentare eventuali,futuri trattamenti farmacologici per prevenire o rallentare l’evoluzione della malattia di Alzheimer.
Roberto Acampora, King’s College London, Milano Bicocca
References:
- Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy -subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Elena P. Moreno-Jimenez, Maria Llorens-Martin et al. Nature medicine. March 2019
