In data 22 giugno 2023 la FDA approva Elevidys® (Delandistrogene Moxeparvovec-rokl), la prima e unica terapia genica ad oggi approvata per il trattamento dei bambini affetti da Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) negli USA. Elevidys, prodotto da Sarepta Therapeutics, è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da DMD, deambulanti, con età compresa tra i 4 e 5 anni e una mutazione confermata nel gene della distrofina.
La distrofia muscolare di Duchenne è una rara malattia neuromuscolare genetica caratterizzata da progressiva atrofia e debolezza muscolare che colpisce la muscolatura scheletrica, liscia e cardiaca. L’incidenza stimata nel mondo è di circa 1:5000 maschi nati vivi mentre la prevalenza è inferiore a 10 casi ogni 100000 maschi. La patologia è dovuta a mutazioni frameshift (delezioni o duplicazioni che generano uno shift nella sequenza open reading frame) o nonsenso (mutazioni puntiformi che risultano in sostituzione di un codone che codifica per un aminoacido con un codone di stop) del gene DMD, localizzato sul cromosoma X. Tali mutazioni risultano nell’assenza della proteina citoscheletrica distrofina, coinvolta nella stabilizzazione della membrana delle fibre muscolari e nel signaling cellulare. Mutazioni dello stesso gene che preservano la open reading frame risultano invece nella produzione di una proteina tronca ma parzialmente funzionale, con un fenotipo clinico più lieve, la distrofia muscolare di Becker.
I sintomi della distrofia muscolare di Duchenne esordiscono tipicamente nell’infanzia, tra i 2 e i 6 anni di vita, con difficoltà a correre, camminare, cadute frequenti, affaticamento, difficoltà nell’apprendimento, disturbi cardiaci (cardiomiopatia dilatativa e disturbi della conduzione) e respiratori. La morte avviene generalmente nella seconda-terza decade di vita per insufficienza cardiaca o respiratoria.
La maggior parte delle terapie utilizzate sono finalizzate al controllo dei sintomi e includono corticosteroidi per ridurre la progressione della debolezza muscolare, terapia fisica e riabilitativa, farmaci per contrastare l’insufficienza cardiaca e supporto ventilatorio per ridurre l’affaticamento della muscolatura respiratoria. Gli oligonucleotidi antisenso sono indicati solo per specifiche mutazioni nel gene DMD, per cui solo una piccola percentuale dei pazienti può accedervi.
Elevidys è una promettente terapia basata su vettore virale adeno-associato (AAVrh74), che trasporta una copia esogena ingegnerizzata del gene DMD codificante una versione ridotta di 138 kDa della proteina distrofina, priva dei domini non necessari, sotto il controllo di un promotore muscolo-specifico (MHCK7). I vettori virali adeno-associati ricombinanti sono largamente utilizzati nella terapia genica in quanto non sono in grado di replicarsi, sono privi di patogenicità, possono trasdurre sia le cellule replicanti che non replicanti, non si integrano nel genoma dell’ospite e persistono a lungo nella cellula infetta in forma episomale, permettendo idealmente una singola somministrazione della terapia. Grazie al tropismo del sierotipo AAVrh74 il farmaco trasduce efficacemente le cellule muscolari, compresi i miocardiociti e le cellule muscolari del diaframma. La dose raccomandata di Delandistrogene Moxeparvovec è di 1.33×1014 vg (genomi vettoriali) /kg o 10 ml/kg di peso corporeo, tramite singola somministrazione endovenosa.
Elevidys è stata approvata da FDA tramite il programma di approvazione accelerata sulla base dei risultati dei recenti trial clinici volti a valutare l’efficacia clinica (SRP-9001-102 e SRP-9001-103) e la sicurezza (SRP-9001-101, SRP-9001-102 e SRP-9001-103) del farmaco.
Lo studio pilota SRP-9001-101 (NCT03375164) di fase 1/2a non randomizzato, open-label con 4 pazienti ha valutato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di una singola dose di Elevidys somministrata per via endovenosa nei pazienti affetti da DMD con età compresa tra i 4 e i 7 anni al reclutamento. Lo studio ha dimostrato la sicurezza e tollerabilità del farmaco, oltre a una robusta espressione e corretta localizzazione della microdistrofina nelle biopsie muscolari di tutti i pazienti trattati. Inoltre, nei pazienti trattati si è osservata una riduzione dei livelli di creatin-chinasi ematici del 46.5-85.8% rispetto al valore basale medio di 27,094 U/L e un miglioramento dei punteggi medi alla scala funzionale North Star Ambulatory Assessment (NSAA) di circa 7 punti, fino a 4 anni dal trattamento comparati a dati di studi sulla storia naturale. La scala NSAA è una scala composta da 17 items, con un punteggio che va da 0 a 34, dove 34 indica funzionalità ambulatoria ottimale.
Lo studio clinico SRP-9001-102 (NCT03769116) è uno studio clinico di fase 2, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che ha coinvolto 41 partecipanti con DMD ed età tra 4 e 7 anni trattati con farmaco (n=20) o placebo (n=21) seguito da una fase di estensione in open-label, tuttora in corso. I risultati hanno indicato una espressione robusta della microdistrofina in Wester Blot e una corretta localizzazione della proteina esogena nel sarcolemma in immunofluorescenza, oltre a una stabilizzazione nei punteggi NSAA fino a due anni dal trattamento nei pazienti trattati rispetto al gruppo placebo. Inoltre, l’analisi dei sottogruppi ha dimostrato beneficio funzionale nei punteggi NSAA statisticamente significativo nel sottogruppo di bambini con età tra 4 e 5 anni. Incrementi incoraggianti dei punteggi NSAA si sono osservati anche nei bambini di età compresa tra i 6 e 7 anni, seppur con valori non statisticamente significativi confrontati con il placebo.
Il trial clinico ENDEAVOR (SRP-9001-103, NCT04626674) è uno studio di fase Ib, open label che coinvolge 32 pazienti suddivisi in 5 coorti (pazienti ambulanti con età tra 4 e 8 anni, pazienti ambulanti con età da 8 e 18 anni, pazienti non deambulanti, pazienti ambulanti tra i 3 e i 4 anni di età, pazienti ambulanti tra 4 e 9 anni di età) in osservazione per 5 anni. Lo studio ha confermato un significativo incremento (del 54.2%) nell’espressione della proteina microdistrofina rispetto al baseline (endpoint primario dello studio). Lo studio ha mostrato un miglioramento delle scale funzionali di 4 punti a 52 settimane dal trattamento nei 20 bambini con età tra 4 e 8 anni trattati con delandistrogene moxeparvovec rispetto a un gruppo di controllo esterno (endpoints esplorativi).
Le reazioni avverse più comuni nei trial clinici sono state vomito, nausea, innalzamento dei valori delle transaminasi, iperpiressia e trombocitopenia. In rari casi si sono verificati danno epatico acuto severo, miosite immuno-mediata e miocardite.
Come prerequisito per l’approvazione l’FDA richiede il completamento di uno studio clinico che attesti il miglioramento nella funzionalità fisica e la mobilità dei pazienti deambulanti affetti da DMD. Lo studio confermatorio post-marketing, globale, di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo EMBARK è in corso (NCT05096221) e coinvolge 126 partecipanti con DMD tra i 4 e 7 anni di età. I risultati sono attesi nell’anno 2024.
Lo studio di fase 3 ENVISION (NCT05881408) valuterà invece Elevidys in una popolazione più ampia di pazienti affetti da DMD. È aperto a bambini di tutte le età, sia deambulanti che non deambulanti. I pazienti riceveranno una singola dose di Elevidys o placebo e verranno seguiti per 72 settimane. Dopo questa fase coloro che hanno ricevuto il farmaco riceveranno il placebo, e viceversa.
Elevidys è controindicato in pazienti con delezioni nell’esone 8 e/o 9 del gene, nei quali si sono verificate severe miositi immuno-mediate in seguito al trattamento. Inoltre, come per le altre terapie adeno-associate, Elevidys non è indicato in pazienti con immunità preesistente contro il vettore virale (titolo maggiore o uguale a 1:400). Il trattamento corticosteroideo sistemico è raccomandato per i pazienti prima e dopo la somministrazione di delandistrogene moxeparvovec per ridurre il rischio di risposta immunitaria.
L’approvazione di Elevidys rappresenta una pietra miliare nel trattamento della distrofia muscolare di Duchenne data l’assenza attuale di terapie in grado di modificare in modo significativo la storia naturale della patologia. Per di più, l’efficacia e la sicurezza di Elevidys segnano un ulteriore passo avanti nell’era terapeutica per le malattie neuromuscolari ereditarie, che seppur rare singolarmente, nel complesso raggiungono una prevalenza stimata di 1:3000 persone nel mondo.
Andi Nuredini
Università degli Studi di Parma
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