Un paziente di 72 anni, ricoverato in Neurologia per emorragia intracerebrale spontanea (ICH) di tipo lobare in sede parietale destra, sta per essere trasferito in Istituto di Riabilitazione. Il paziente, fumatore di circa 1 pacchetto di sigarette al giorno, soffre di ipertensione, adeguatamente controllata dalla terapia farmacologica domiciliare. Prima della comparsa dell’emorragia, godeva di buona salute e nega pregressi eventi cardio-cerebrovascolari; non assumeva altri farmaci oltre alla terapia anti-ipertensiva. La RM cerebrale ha mostrato, oltre alla emorragia lobare sintomatica, anche la presenza di numerosi pregressi sanguinamenti in sede lobare bilaterale e di siderosi corticale nella sequenza T2*; il paziente rispetta quindi i criteri diagnostici di Boston modificati per angiopatia amiloide cerebrale (CAA) probabile. Durante il ricovero sono stati riscontrati elevati valori di colesterolo totale (298 mg/dl) e di LDL (206 mg/dl). Si valuta quindi l’indicazione ad introdurre una terapia con statine prima della dimissione. Secondo le raccomandazioni delle linee guida ACC/AHA del 2013, il paziente in questione avrebbe indicazione ad assumere una terapia con statine ad alta intensità (es. atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg). Tuttavia, le stesse linee guida riportano tra le caratteristiche dei pazienti che possano influenzare la sicurezza della terapia con statine una storia di stroke emorragico, nel sospetto che le statine possano aumentare il rischio di sanguinamento.
Il supposto rischio di sanguinamento derivante dall’utilizzo di statine fu ipotizzato inizialmente sulla base di due dati: il primo, derivante da studi epidemiologici, riguardo una possibile associazione tra un basso livello di lipoproteine e un aumentato rischio di emorragia intracerebrale spontanea, ed il secondo dall’analisi post-hoc del trial SPARCL, che mostrava un aumentato rischio di ICH nei pazienti con precedente ICH esposti ad atorvastatina ad alto dosaggio. Da allora sono stati condotti numerosi studi a riguardo. Un consistente numero di RCT e metanalisi ha dimostrato la sicurezza delle statine nell’ictus ischemico e sono quindi fortemente raccomandate dalle linee guida in questa classe di pazienti; inoltre, numerosi dati indicano un effetto benefico delle statine nelle fasi acuta e subacuta di ICH spontanea, mentre altri studi hanno mostrato come la sospensione delle statine nella fase acuta di ICH si assocerebbe ad outcome peggiori.
Quello che invece non è stato adeguatamente investigato è rischio di ICH lobare derivante dall’utilizzo di statine. La maggior parte dei casi di ICH spontanea lobare e di microbleeds (MBs) lobari sono attribuibili all’angiopatia amiloide cerebrale (CAA). Al momento, solo sei studi hanno esaminato il rischio di ICH o MBs lobari determinati dall’esposizione a statine.
Cinque di questi studi hanno valutato l’esposizione a statine prima di una ICH: i pazienti che assumevano statine avevano emorragie di maggiori dimensioni solo in caso di ICH lobari, un maggior rischio di ricorrenza di ICH lobari, specialmente nei portatori dei genotipi ApoE4/E4 e ApoE2/E4 ed un maggior numero di MBs lobari (ma non di MBs in sede profonda) (Ricard et al., 2010; Westover et al., 2011; Haussen et al., 2012; Woo et al., 2013; Pezzini et al., 2014). Il più recente di questi studi ha mostrato che il rischio di ICH (specialmente di quelle in sede lobare) potrebbe essere dovuto, almeno in parte, da un’attenuazione dell’influenza protettiva dell’ipercolesterolemia sull’ICH (Pezzini et al., 2014). Un altro studio ha mostrato che, in pazienti senza storia di ICH, l’utilizzo di statine aumenta il rischio di MBs in sede lobare e mista (Romero et al., 2014).
Considerati insieme, questi dati indicherebbero che le statine potrebbero aumentare il rischio di ICH e MBs lobari; un limite attuale è che non esistano studi disegnati considerando l’utilizzo di statine in pazienti con diagnosi di CAA possibile/probabile basata sui Modified Boston Criteria.
Il ruolo delle statine nell’ICH rimane controverso, considerando gli effetti benefici descritti in precedente ed i possibili effetti dannosi nel sottogruppo di ICH lobari. Anche gli studi su modelli animali non sono conclusivi: globalmente, suggeriscono un ruolo benefico delle statine nell’ICH, ma non esistono dati di questo tipo sulle emorragie lobari.
Come possiamo regolarci dunque in casi come quello del nostro paziente?
Alcune expert opinions suggeriscono di evitare l’utilizzo di statine in pazienti con CAA a meno che non sia strettamente necessario. In particolare, da review di RCT e metanalisi (Flaster et al., 2011; Lauer et al., 2015; Van Matre et al., 2016; Ma et al., 2016; Block et al, 2017), la letteratura suggerisce tre possibili scenari:
- pazienti con MBs lobari senza una pregressa ICH lobare sintomatica e con indicazione ad iniziare una terapia con statine secondo le linee guida ACC/AHA 2013
- ICH lobare sintomatica acuta in pazienti con CAA possibile/probabile già in terapia con statine
- ICH lobare sintomatica acuta in pazienti con CAA possibile/probabile che non assumevano terapia con statine
Nel primo caso, non esistono attualmente sufficienti evidenze per limitare la prescrizione di statine qualora siano indicate; eventualmente, potrebbe essere preferibile l’utilizzo di statine a moderata intensità.
Nel secondo caso, le experts opinion suggeriscono di non sospendere acutamente le statine, per via del possibile effetto benefico ed addirittura di un possibile effetto peggiorativo in caso di interruzione brusca del trattamento durante la fase acuta.
Nel terzo caso, sarebbe preferibile non iniziare terapia con statine a meno che il loro effetto benefico non superi il rischio stimato.
Le raccomandazioni più recenti a riguardo sono quelle dell’ESO-Karolinska Stroke Update Conference: “statins should be used with caution in patients with previous spontaneous ICH (Grade C) – changed from previous KSU recommendation. Avoiding high-dose statin regimens in patients with ICH should be considered (Grade A) – new. In a subgroup of patients with cerebral amyloid angiopathy-related lobar ICH, statin use should probably be reserved for compelling indications (Grade C).”
Nel caso del paziente descritto, vista l’assenza nella storia clinica di malattia cardiovascolare aterosclerotica, si è quindi scelta una strategia nutrizionale con indicazione a seguire una dieta personalizzata con stretto controllo dei valori di colesterolo e alla cessazione dell’abitudine tabagica per garantire comunque una riduzione del rischio cardiovascolare calcolato.
Matteo Paolucci, Roma Campus Biomedico
Bibliografia principale
– Ahmed, N., Steiner, T., Caso, V., Wahlgren, N., for the ESO-KSU session participants (2017). Recommendations from the ESO-Karolinska Stroke Update Conference, Stockholm 13–15 November 2016. European Stroke Journal 2: 95–102.
– Block F, Dafotakis M. (2017) Cerebral Amyloid Angiopathy in Stroke Medicine. Dtsch Arztebl Int; 114: 37–42.
– Flaster M, Morales-Vidal S, Schneck MJ, et al. (2011) Statins in hemorrhagic stroke. Expert Rev Neurother; 11: 1141–1149.
– Haussen DC, Henninger N, Kumar S, et al. (2012) Statin Use and Microbleeds in Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke; 43: 2677–2681.
– Lauer A, Greenberg SM, Gurol ME. (2015) Statins in Intracerebral Hemorrhage. Curr Atheroscler Rep; 17: 46.
– Ma Y, Li Z, Chen L, et al. (2016) Blood lipid levels, statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage. Lipids in Health and Disease 2016 15:1; 15: 43.
– Pezzini A, Grassi M, Iacoviello L, et al. (2016) Serum cholesterol levels, HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of intracerebral haemorrhage. The Multicenter Study on Cerebral Haemorrhage in Italy (MUCH-Italy). J Neurol Neurosurg Psychiatry; 87: 924–929.
– Ricard G, Garant M-P, Carrier N, et al. (2010) Statins may increase intracerebral hemorrhage volume. Can J Neurol Sci; 37: 791–796.
– Romero JR, Preis SR, Beiser A, et al. (2014) Risk factors, stroke prevention treatments, and prevalence of cerebral microbleeds in the Framingham Heart Study. Stroke; 45: 1492–1494.
– Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. (2014) 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation; 129: S1–45.
– Van Matre ET, Sherman DS, Kiser TH. (2016) Management of intracerebral hemorrhage– use of statins. Vasc Health Risk Manag; 12: 153–161.
– Westover MB, Bianchi MT, Eckman MH, et al. (2011) Statin Use Following Intracerebral Hemorrhage: A Decision Analysis. 68: 573–579.
– Woo D, Deka R, Falcone GJ, et al. (2013) Apolipoprotein E, Statins, and Risk of Intracerebral Hemorrhage. Stroke; 44: 3013–3017.
